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今天，《科學(xué)》雜志官網(wǎng)上刊登了一則新聞：糖尿病可以像瘋牛病一樣傳播嗎？[1]啥？瘋牛??？這是說糖尿病是一種“傳染病”？也太嚇人了吧！

Claudio Soto教授

奇點(diǎn)糕再定睛一看，科學(xué)家們的意思好像不是如此“淺薄”，這個(gè)研究是由德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心McGovern醫(yī)學(xué)院的Claudio Soto教授團(tuán)隊(duì)完成的，發(fā)表在《Journal of Experimental Medicine》雜志上[2]。

而這次，Soto教授發(fā)現(xiàn)，IAPP像一粒“種子”一樣，當(dāng)它從II型糖尿病小鼠中轉(zhuǎn)移入其他小鼠體內(nèi)后，會(huì)“生根發(fā)芽”，最終使其他小鼠也患上II型糖尿?。oto教授認(rèn)為，這與引發(fā)瘋牛病的朊病毒有著異曲同工之處，當(dāng)牛吃了被感染的肉或骨髓制成的飼料或是人吃了被感染的牛肉后，朊病毒就會(huì)被“傳遞”，潛伏在體內(nèi)增殖，感染?；蚴侨薣1]。

胰島立體結(jié)構(gòu)

所以說，這個(gè)研究并不是提醒我們II型糖尿病一定會(huì)以食物攝入或是血液傳播的方式傳播，而是意味著，IAPP可能作為糖尿病的“源頭”，在細(xì)胞與細(xì)胞、胰島與胰島之間傳播，導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。這是一個(gè)新的致病途徑，也可能會(huì)為II型糖尿病的研究打開一個(gè)全新的領(lǐng)域。

在研究中，研究人員首先將人的IAPP基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，讓小鼠可以過表達(dá)人的IAPP（hIAPP）。研究人員觀察到IAPP的積累一開始很少，而且只在細(xì)胞內(nèi)，但后來積累越來越多，也漸漸發(fā)展到了細(xì)胞外。到了12月齡的時(shí)候，這些小鼠出現(xiàn)了胰島病理變化和一系列的糖尿病癥狀：大量淀粉樣物質(zhì)的積聚、嚴(yán)重的高血糖和胰島素分泌的減少。

由上至下依次為0.1%的糖尿病小鼠胰島提取物、1%的糖尿病小鼠胰島提取物、不添加任何物質(zhì)以及1%的普通小鼠胰島提取物。DAPI染色觀察到的為細(xì)胞，Thioflavin染色的熒光部分為IPPA積聚

研究人員將這些糖尿病小鼠的胰島分離出來，接下來他們找了3周齡的轉(zhuǎn)入了hIAPP基因的小鼠，這些年輕小鼠并不存在IAPP的積聚，研究人員同樣分離了它們的胰島，將其與1%或是0.1%的糖尿病小鼠的胰島提取物共同培養(yǎng)7天。7天后，研究人員發(fā)現(xiàn)這些小鼠都出現(xiàn)了IAPP的積聚，而沒有加入任何提取物或是加入了普通小鼠胰島提取物的則沒有出現(xiàn)積聚。

為了更好的模擬人類的情況，研究人員從非II型糖尿病患者的尸體中獲取了他們的胰島，這些人的IAPP表達(dá)量正常，沒有錯(cuò)誤折疊和積聚，當(dāng)它們與糖尿病小鼠的胰島提取物共培養(yǎng)后也出現(xiàn)了IAPP的積聚！而如果用特異性IAPP抗體處理糖尿病小鼠的胰島，使IAPP被免疫耗竭后，再進(jìn)行共同培養(yǎng)就不會(huì)出現(xiàn)積聚現(xiàn)象。

有了這些體外實(shí)驗(yàn)“打底”，研究人員接下來進(jìn)行了小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，希望能驗(yàn)證小鼠確實(shí)會(huì)出現(xiàn)符合II型糖尿病的相關(guān)癥狀。他們給3周齡的hIAPP轉(zhuǎn)基因小鼠腹腔注射了100 μl，10%的糖尿病小鼠胰島提取物，分別在第5、8、10和20周齡時(shí)觀察它們IAPP積聚的情況。

從左至右為第5、8、10和20周齡時(shí)注射糖尿病小鼠胰島提取物（Tg/Tg）和注射普通小鼠胰島提取物（Tg/WT）IAPP積聚（綠色熒光）的對比

結(jié)果顯示，從第8周齡開始，小鼠胰島內(nèi)有了極少量的IAPP，隨著時(shí)間推移逐漸增加，到了第20周齡時(shí)，胰島內(nèi)的IAPP已經(jīng)是廣泛存在，呈現(xiàn)典型的II性糖尿病發(fā)病的堆積狀態(tài)。與注射普通小鼠胰島提取物相比，糖尿病小鼠的胰島提取物極大地加速了IAPP的積聚。

在糖耐量試驗(yàn)中，小鼠接受了1g/kg體重劑量的葡萄糖注射。不出意外的，這些小鼠表現(xiàn)也很糟糕，它們的血糖飆升到了未注射時(shí)的2.5倍，而在2個(gè)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)也未能恢復(fù)到原來的水平，這表明它們的胰島素分泌確實(shí)受到了影響。

A：注射糖尿病小鼠胰島提取物（黑）、注射普通小鼠胰島提取物（白）和普通小鼠（灰）隨時(shí)間（周）空腹血糖的變化

接下來，研究人員還對小鼠的胰島進(jìn)行了形態(tài)學(xué)檢查。它們發(fā)現(xiàn)小鼠的胰島形態(tài)發(fā)生了改變，由于β細(xì)胞的大量死亡，α和δ細(xì)胞大量增加。與注射了普通小鼠胰島提取物的轉(zhuǎn)基因小鼠相比，β細(xì)胞在胰島中占據(jù)的面積減少了至少60%，與普通小鼠相比更是超過75%！

這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示我們，在有合適的“土壤”條件下，播種一顆IAPP的“種子”，它就會(huì)逐漸長大、擴(kuò)散，最終導(dǎo)致β細(xì)胞的喪失和一系列糖尿病癥狀的出現(xiàn)。

雖然已經(jīng)觀察到了這些讓人感到震驚的結(jié)果，但是研究人員還是認(rèn)為不夠“嚴(yán)謹(jǐn)”，因?yàn)榻o小鼠注射的胰島提取物中還含有除了IAPP外的其他組分，萬一它們也會(huì)對小鼠的胰島造成影響呢？于是研究人員使用合成的純IAPP再次進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。

小鼠器官切片染色中可以看到只有胰臟（最左）中有IAPP的積聚，肝、腎、骨骼肌和心臟中都不存在

幾乎沒有什么懸念，他們得到了和前面兩組實(shí)驗(yàn)相似的結(jié)果。而且研究人員還使用從阿爾茨海默氏病患者大腦中取得的Tau蛋白和細(xì)菌來源的淀粉樣蛋白microcin進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，與IAPP相比，這兩種蛋白都不會(huì)讓小鼠發(fā)展為糖尿病。并且，通過排查，除了胰臟，小鼠的心、肝、腎和骨骼肌中都不會(huì)有IAPP的積聚，這說明，IAPP對胰島的傷害是具有“特異性”的。

研究人員表示，他們的研究提供了IAPP錯(cuò)誤折疊并積聚在II型糖尿病中的重要作用，因?yàn)樵跊]有其他影響因素，如高脂飲食、肥胖或胰島素信號傳導(dǎo)中斷的情況下，它的存在足以誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生[7]。

此外，他們認(rèn)為這個(gè)研究成果的重要性不僅僅局限于了解疾病的起源和進(jìn)程，還為防止疾病的發(fā)展和治療提供了新的靶點(diǎn)，例如防止IAPP積聚或是清除IAPP積聚物的藥物可能會(huì)阻止所在胰島的損傷，也防止積聚物擴(kuò)散到其它胰島，幫助控制、穩(wěn)定患者的病情。

Soto教授透露，下一步他們想要研究糖尿病是否可以通過已知的朊病毒傳播方式，如輸血或是器官移植來傳播[1]，盡管在器官移植后發(fā)生糖尿病[8]已經(jīng)有過一些報(bào)道了，但是是否是通過IAPP卻是完全未知的。而且他表示，如果資金支持允許的話，他們還希望能繼續(xù)進(jìn)行非人類的靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，這對于將這一原理投射到人體內(nèi)會(huì)起到重要的作用。

[1] http://www.sciencemag.org/news/2017/08/could-diabetes-spread-mad-cow-disease

[2] Inductionof IAPP amyloid deposition and associated diabetic abnormalities by aprion-like mechanism. Journal of Experimental Medicine, 2017, DOI: 10.1084/jem.20161134

[3] Westermark, P. 1972. Quantitative studies on amyloid in the islets of Langerhans. Ups. J. Med. Sci. 77:91–94.

[4] Novials, A., I. Rojas, R. Casamitjana, E.F. Usac, and R. Gomis. 2001. A novel mutation in islet amyloid polypeptide (IAPP) gene promoter is associated with type II diabetes mellitus. Diabetologia. 44:1064–1065.

[5] Janson, J., W.C. Soeller, P.C. Roche, R.T. Nelson, A.J. Torchia, D.K. Kreutter, and P.C. Butler. 1996. Spontaneous diabetes mellitus in transgenic mice expressing human islet amyloid polypeptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:7283–7288.

[6] Clark, A., C.A. Wells, I.D. Buley, J.K. Cruickshank, R.I. Vanhegan, D.R. Matthews, G.J. Cooper, R.R. Holman, and R.C. Turner. 1988. Islet amyloid, increased A-cells, reduced B-cells and exocrine fibrosis: quantitative changes in the pancreas in type 2 diabetes. Diabetes Res. 9:151–159.

[7] http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/transmission-of-diabetes-prion-like-aggregates-triggers-disease-symptoms/81254744

[8] Marchetti P. New-onset diabetes after transplantation[J]. The Journal of heart and lung transplantation, 2004, 23(5): S194-S201.