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小鼠的iPSC疫苗或能在體內(nèi)抑制腫瘤形成

胰腺導管腺癌（PDAC）是美國癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，在過去幾十年里PDAC患者的5年生存率一直處于個位數(shù)的水平；截止到目前為止，手術(shù)依然是治療這種疾病最有效的方法；然而，僅有大約10%的患者能夠在早期階段被診斷出來，從而及時接受手術(shù)來移除腫瘤。盡管科學家們在免疫檢查點抑制劑研究領(lǐng)域取得了一定的成功，但PDAC仍然對這些藥物制劑具有一定的耐受性，這就使得這類癌癥因其間質(zhì)促纖維增生、缺乏效應T細胞及較低的突變負擔而成為了一種難治性的癌癥。

誘導多能干細胞（ipsCs）和癌癥擁有細胞的相似性和轉(zhuǎn)錄組特性；日前，一篇發(fā)表在國際雜志Stem Cell Reports上題為“Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer”的研究報告中，來自斯坦福大學等機構(gòu)的科學家們通過研究深入探究了使用誘導多能干細胞中的非突變腫瘤相關(guān)蛋白質(zhì)來作為開發(fā)PDAC疫苗基礎的可能性。我們都知道，適應性免疫系統(tǒng)能夠識別并對非突變腫瘤相關(guān)的抗原（TAAs）產(chǎn)生反應，F(xiàn)DA批準的名為Provenge的治療性癌癥疫苗就能作為一種基于TAA的疫苗；研究人員指出，誘導多能干細胞和癌細胞共享著基因表達譜，對iPSC細胞系和癌細胞系的RNA測序數(shù)據(jù)進行聚類分析后，研究者發(fā)現(xiàn)其二者共享著上調(diào)基因，這種被稱為ipsC-癌癥特征性基因的特殊基因能被多潛能細胞群高度表達，但在體細胞組織中僅會輕微或根本不表達。

綜上，本文研究結(jié)果支持了在PDAC臨床前和臨床模型中進行iPSC疫苗接種的進一步研究，同時ipsC疫苗還適用于在擁有較低突變負擔的其它癌癥類型中的研究；當然，后期研究人員還希望能通過深入研究揭示是否ipsC癌癥疫苗在患者機體中是安全且有效的，同時還能有效抑制腫瘤生長和再度生長，并能幫助清除已經(jīng)形成的腫瘤。

Xiaoming Ouyang，Yu Liu，Yang Zhou, et al. Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer, Stem Cell Reports (2021). doi：10.1016/j.stemcr.2021.04.004

02

Nat Commun：科學家發(fā)現(xiàn)影響血液干細胞中特殊基因表達的關(guān)鍵元件

doi：10.1038/s41467-020-20282-1

ZNF143能穩(wěn)定CTCF與啟動子和增強子區(qū)域的結(jié)合從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄

基因轉(zhuǎn)錄通常會被啟動子和調(diào)節(jié)元件（比如增強子和沉默子）之間的染色質(zhì)環(huán)來進行調(diào)節(jié)，不同的轉(zhuǎn)錄因子（TFs，transcription factors）能夠與這些調(diào)節(jié)元件結(jié)合，并以一種細胞類型特異性的方式來調(diào)節(jié)啟動子-增強子環(huán)。盡管其在控制基因表達方面發(fā)揮著重要作用，但轉(zhuǎn)錄因子如何促進啟動子-增強子環(huán)，目前研究人員尚不清楚。CCCTC結(jié)合因子（CTCF）是一種維持染色質(zhì)間相互作用的重要因子，然而研究人員并不清楚調(diào)節(jié)其與染色質(zhì)結(jié)合之間的分子機制。生物體能通過一種生物化學過程錯綜復雜網(wǎng)絡來保持活力并維持健康狀況，這些過程在應對環(huán)境改變方面往往具有顯著的可塑性，但有時其也會出錯，醫(yī)學研究領(lǐng)域的一個關(guān)鍵原則就是了解這些途徑從而更加有效地治療疾病。日前，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“ZNF143 mediates CTCF-bound promoter–enhancer loops required for murine hematopoietic stem and progenitor cell function”的研究報告中，來自新加坡國立大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種特殊的分子開關(guān)，其或能控制細胞開啟基因的表達和關(guān)閉的過程，這一過程能夠確保細胞正確且充分地執(zhí)行其在體內(nèi)的指定任務。

本文研究或能幫助改善科學家們對正常干細胞發(fā)揮功能機制的理解，同時也能幫助闡明某些疾病的發(fā)病機制。Tenen教授說道，基于本文研究結(jié)果，后期我們將有望理解CTCF-DNA之間結(jié)合和基因表達的調(diào)節(jié)性機制，而這對于調(diào)查人類的發(fā)育障礙和癌癥發(fā)生意義重大；后期研究人員還將繼續(xù)深入研究相關(guān)蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)來進一步闡明多種人類疾病的發(fā)病機制。綜上，ZNF143-CTCF結(jié)合啟動子增強子環(huán)或能調(diào)節(jié)基因表達的模式，這對于維持小鼠造血干細胞和祖細胞的功能及完整性至關(guān)重要，此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了基因調(diào)節(jié)的一個共同特征，即ZNF143是CTCF結(jié)合啟動子增強子環(huán)的關(guān)鍵因子。

Zhou, Q., Yu, M., Tirado-Magallanes, R. et al. ZNF143 mediates CTCF-bound promoter–enhancer loops required for murine hematopoietic stem and progenitor cell function. Nat Commun 12, 43 (2021). doi：10.1038/s41467-020-20282-1

03

Stem Cells：衰老生態(tài)位可使造血干細胞的“返老還童”？

doi：10.1002/stem.3372

造血干細胞的衰老可引起與衰老相關(guān)的白血病以及相關(guān)的免疫重構(gòu)。在體外使用Cdc42（可導致造血干細胞衰老）活性特異性抑制劑治療衰老的造血干細胞后，將其移植到年輕的受者體內(nèi)后仍能保持活力。在該研究中Novella Guidi教授團隊確定了衰老生態(tài)位對體外再生衰老星狀細胞功能的影響，結(jié)果表明，衰老生態(tài)位抑制了體外再生造血干細胞的功能，這至少在一定程度上與衰老生態(tài)位中發(fā)現(xiàn)的低水平細胞因子骨橋蛋白有關(guān)，這為我們解決衰老生態(tài)位對衰老造血干細胞在體內(nèi)持續(xù)恢復功能的影響提供了思路。

本研究的目的是確定衰老生態(tài)位是否可能影響返老還童的造血干細胞的年輕樣功能。研究人員將年老供體（Ly5.1+）的200個造血干細胞在體外+/酪蛋白處理16小時，然后移植到年輕(Y)、年老(A)或年輕骨橋蛋白(OPN)敲除(KO)受體(Ly5.2+)小鼠中。B：年輕、年老OPN KO受體(Ly5.2+)小鼠外周血總白細胞(PB)中老年人供體(Ly5.1+細胞)+/酪蛋白的頻率。C：衰老B細胞+/酪蛋白的頻率。D：衰老T細胞+/酪蛋白。E：年輕、年老的OPN KO受體(Ly5.2+)小鼠PB中供體來源的Ly5.1+細胞中的老年髓系細胞+/酪蛋白。F：年輕、老年和年輕OPN KO受體(Ly5.2+)小鼠供體來源的Ly5.1+LSK細胞中老年LT-HSCs +/ CASIN 在骨髓的頻率。數(shù)據(jù)基于每組3只受體小鼠的5次重復實驗。

總之，年輕化的老年造血干細胞移植到年輕受體后，其持續(xù)的年輕功能依賴于干細胞內(nèi)在和干細胞外在因素（生態(tài)位/微環(huán)境）的結(jié)合。當再生的老年造血干細胞被移植到年輕小鼠體內(nèi)時，其衰老的一些特征又會回到衰老的表型。對于某些表型來說，這可能是由于老年生態(tài)位中骨橋蛋白水平的降低。因此，為了在體內(nèi)恢復衰老的造血干細胞，需要考慮生態(tài)位對再生造血干細胞的影響。

Novella Guidi,Gina Marka,Vadim Sakk,et al. An aged bone marrow niche restrains rejuvenated hematopoietic stem cells. STEM CELLS 13 April 2021DOI: 10.1002/stem.3372

04

Cell Stem Cell：科學家揭秘人類神經(jīng)干細胞的區(qū)域特性

doi：10.1016/j.stem.2021.01.016

人胚胎神經(jīng)干細胞培養(yǎng)保留了區(qū)域特征，并概括了PHGGs的轉(zhuǎn)錄特征

來自英國愛丁堡大學再生醫(yī)學中心和再生與修復研究所Steven M Pollard 教授帶領(lǐng)團隊，在Cell 子刊《Cell Stem Cell》雜志上發(fā)表了題為“Regional identity of human neural stem cells determines oncogenic responses to histone H3.3 mutants”的研究論文。

前期研究表明，使用組織衍生細胞模型克服了基于胚胎干細胞（ESC）或誘導多能干細胞（ipsC的模型相關(guān)的缺點，這些模型變換無常，需要冗長的分化方案，并導致異質(zhì)混合物細胞類型。值得注意的是，除了解剖H3.3-癌組蛋白的作用之外，該研究團隊的主要胎兒NSC系的確定的起源和身份也可以促進在特定CNS區(qū)室中出現(xiàn)的其他兒科腫瘤的建模，例如成神經(jīng)管細胞瘤或室管膜瘤。鑒于此，該研究團隊和其他人正在開發(fā)大量跨越不同時間和空間特征的人類胎兒NSC細胞系，這些細胞系應該能夠?qū)Σ煌哪X腫瘤驅(qū)動因子進行功能性解剖，并提供給研究界。進一步利用該研究團隊的同基因模型，研究人員能夠在相關(guān)細胞環(huán)境中獲得對H3.3-G34R作用模式的分子見解。通過mRNA分析和組蛋白翻譯后修飾作圖的組合，該研究團隊觀察到H3.3-G34R不會誘導普遍的轉(zhuǎn)錄或表觀遺傳變化，而是在已經(jīng)高度表達的基因上起作用，包括關(guān)鍵的前腦NSC轉(zhuǎn)錄因子。這些發(fā)現(xiàn)與報道的H3.3-K27M在中線pHGG和小兒肉瘤中存在的其他H3.3驅(qū)動突變中的作用形成鮮明對比，其中癌基因似乎引起表觀遺傳景觀的廣泛重置。

總之，該研究團隊的研究結(jié)果表明，與人類神經(jīng)祖細胞區(qū)域特征相關(guān)的細胞內(nèi)在程序為不同的H3.3 癌組蛋白提供了獨特的脆弱性，這可能解釋了兒童高級別膠質(zhì)瘤的獨特解剖分布?，F(xiàn)在將需要進一步的工作來充分剖析為什么區(qū)域祖細胞狀態(tài)對每個H3.3突變具有不同的敏感性，以及是否可以將維持前腦和后腦身份的機制作為治療目的的目標。該研究團隊希望，對關(guān)鍵靶細胞群的這種鑒定以及潛在的易感性機制，可能最終導致針對這種破壞性疾病的更有效療法。

Regional identity of human neural stem cells determines oncogenic responses to histone H3.3 mutants doi：10.1016/j.stem.2021.01.016

05

Stem Cell Res：胞外特殊的層粘連蛋白或能調(diào)節(jié)多能干細胞的造血潛能

doi：10.1016/j.scr.2021.102287

胞外層粘連蛋白支架或能通過控制典型的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路來確定hPSCs的造血潛能

誘導多能干細胞（iPSCs）的神奇之處在于其能夠大量增殖并分化為所有類型的細胞，以便最初少量的iPSCs能夠用于制造大量的機體細胞；然而，一些細胞已經(jīng)被證明要比其它細胞更加容易產(chǎn)生和制造，而這對于ipsCs的研究轉(zhuǎn)化到臨床療法中的成本和花費或許具有重大影響；近日，一篇刊登在國際雜志Stem Cell Research上題為“Extracellular laminin regulates hematopoietic potential of pluripotent stem cells through integrin β1-ILK-β-catenin-JUN axis”的研究報告中，來自日本京都大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種廣泛存在于人類機體中并用于iPSCs療法的特殊分子—層粘連蛋白(laminin)或許會影響ipsCs的造血分化。

研究人員利用LM511-E8將iPSCs分化出了多種類型血細胞，包括他們給患者機體中輸注的血小板等，這種分化的基礎是研究者10多年前發(fā)現(xiàn)的Sac方法。Sac方法主要是針對iPSCs的造血分化，其能夠遵循原條結(jié)構(gòu)、中胚層、血管內(nèi)皮的狀態(tài)來產(chǎn)生造血祖干細胞。換句話說，這種方法能試圖重現(xiàn)天然的造血作用從而產(chǎn)生造血祖細胞，而造血祖細胞是一種所有其它血細胞都能夠衍生的細胞類型。然而這種方法并非沒有缺陷，研究人員注意到，相比ipsCs的數(shù)量，他們所獲得的造血祖細胞的數(shù)量相當少。

綜上，胞外層粘連蛋白支架或能通過在未分化階段激活I(lǐng)TGB1-ILK-β-連環(huán)蛋白-JUN軸來調(diào)節(jié)造血干祖細胞的的分化潛能；而低濃度的LM511-E8和修飾后的造血干祖細胞-Sac方法聯(lián)合后或能獲得較高的造血祖細胞產(chǎn)量以及更高的最終造血率，這就為從一般的造血干祖細胞獲得分化的造血細胞提供了一種非常有用的方案或步驟。

Akinori Yuzuriha，Sou Nakamura，Naoshi Sugimoto,et al. Extracellular laminin regulates hematopoietic potential of pluripotent stem cells through integrin β1-ILK-β-catenin-JUN axis, Stem Cell Research (2021). DOI: 10.1016/j.scr.2021.102287

06

Nature子刊：科學家揭秘造血干細胞的造血機制

doi：10.1038/s41467-021-22053-y

表觀遺傳調(diào)節(jié)因子ASXL1、TET2和DNMT3A的體細胞突變在造血干細胞中被反復檢測到。小鼠中TET2或DNMT3A的缺乏增強了LT-HSCs的自我更新，這表明TET2和DNMT3A的突變誘導造血細胞的克隆擴增，導致人類的克隆性造血。相比之下，小鼠中的ASXL1突變減少了HSCs的數(shù)量和功能。

基于此，來自日本東京都港區(qū)東京大學醫(yī)學研究所細胞治療學系的Makoto Suematsu 教授，帶領(lǐng)團隊將關(guān)于造血干細胞的相關(guān)研究以“Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway”為題，于2021年3月23日在線發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。該研究團隊觀察到年齡相關(guān)的造血表型增強，包括貧血、骨髓偏向性分化、低細胞骨髓和表面標記物定義的LT-HSCs在老年ASXL1-MT KI小鼠中的擴增。這些表型通過抑制Akt/mTOR途徑得到部分挽救，表明ASXL1-MT誘導的Akt/mTOR途徑的激活與造血系統(tǒng)的增強老化有關(guān)。此外，RNA-序列分析顯示ASXL1-MT促進年齡相關(guān)模式的基因表達。這些結(jié)果表明ASXL1-MT可能通過激活Akt/mTOR途徑促進HSC衰老。

總之，該研究團隊表明ASXL1-MT與BAP1合作，以表觀遺傳學獨立的方式激活Akt/mTOR途徑?；罨腁kt/mTOR途徑導致PlT-HSC在老化過程中異常膨脹，占據(jù)HSc室。Akt/mTOR信號過度活躍還會導致線粒體激活、ROS過度產(chǎn)生、DNA損傷增加以及隨后的造血干細胞功能障礙。pLT-HSCs的擴張以及ASXL1突變引起的DNA損傷的增加可導致CH的發(fā)展，導致造血系統(tǒng)惡性腫瘤的繼發(fā)突變。Akt/mTOR途徑的藥理學抑制可能為攜帶ASXL1突變的先天性心臟病患者的預防性干預鋪平道路。

Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway doi：10.1038/s41467-021-22053-y

07

PNAS：單細胞水平揭示造血干細胞擴增的動態(tài)圖譜

doi：10.1073/pnas.2015748118

在脊椎動物中，胚胎發(fā)生期間產(chǎn)生的最早確定的造血干細胞和祖細胞（HSPC的）可以產(chǎn)生多種血液譜系并表現(xiàn)出自我更新的屬性。為建立HSPC池，新生的HSPC將首先遷移到臨時性的造血器官，稱為胎肝（FL，在哺乳動物）或尾造血組織（CHT，在斑馬魚）。臨床上，體外HSPC擴展是獲得足夠的可移植HSPC的可行方法，但在技術(shù)上仍然具有挑戰(zhàn)性。因此，解碼造血器官內(nèi)HSPC擴展的復雜調(diào)控機制至關(guān)重要。

基于此，中科院動物研究所劉峰課教授團隊在《PNAS》雜志上發(fā)表題為“A single-cell resolution developmental atlas of hematopoietic stem and progenitor cell expansion in zebrafish ”的研究論文。該研究團隊揭示了人類胎兒肝臟與斑馬魚CHT之間發(fā)育性造血的保守性和差異性。在這項研究中，該研究團隊將scRNA-seq與功能測定結(jié)合使用以解碼發(fā)育中的CHT。首先，該研究團隊解決了胎兒HSPC異質(zhì)性，表現(xiàn)為譜系啟動和代謝基因簽名。該研究團隊進一步分析了非造血生態(tài)位成分和HSPC之間的細胞相互作用，并鑒定了內(nèi)皮細胞特異性因子Gpr182，隨后對其在促進HSPC擴展中的作用進行了實驗驗證。最后，該研究團隊揭示了人類胎兒肝臟與斑馬魚CHT之間發(fā)育性造血的保守性和差異性。該研究團隊的研究為胎兒HSPC的發(fā)展提供了寶貴的資源，并為建立體外HSPC擴展的支持提供了有利的研究基礎。

A single-cell resolution developmental atlas of hematopoietic stem and progenitor cell expansion in zebrafish doi：10.1073/pnas.2015748118