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今天，《科學(xué)》雜志官網(wǎng)上刊登了一則新聞：糖尿病可以像瘋牛病一樣傳播嗎？[1]啥？瘋牛??？這是說(shuō)糖尿病是一種“傳染病”？也太嚇人了吧！

Claudio Soto教授

奇點(diǎn)糕再定睛一看，科學(xué)家們的意思好像不是如此“淺薄”，這個(gè)研究是由德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心McGovern醫(yī)學(xué)院的Claudio Soto教授團(tuán)隊(duì)完成的，發(fā)表在《Journal of Experimental Medicine》雜志上[2]。

而這次，Soto教授發(fā)現(xiàn)，IAPP像一粒“種子”一樣，當(dāng)它從II型糖尿病小鼠中轉(zhuǎn)移入其他小鼠體內(nèi)后，會(huì)“生根發(fā)芽”，最終使其他小鼠也患上II型糖尿?。oto教授認(rèn)為，這與引發(fā)瘋牛病的朊病毒有著異曲同工之處，當(dāng)牛吃了被感染的肉或骨髓制成的飼料或是人吃了被感染的牛肉后，朊病毒就會(huì)被“傳遞”，潛伏在體內(nèi)增殖，感染?；蚴侨薣1]。

胰島立體結(jié)構(gòu)

所以說(shuō)，這個(gè)研究并不是提醒我們II型糖尿病一定會(huì)以食物攝入或是血液傳播的方式傳播，而是意味著，IAPP可能作為糖尿病的“源頭”，在細(xì)胞與細(xì)胞、胰島與胰島之間傳播，導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。這是一個(gè)新的致病途徑，也可能會(huì)為II型糖尿病的研究打開(kāi)一個(gè)全新的領(lǐng)域。

在研究中，研究人員首先將人的IAPP基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，讓小鼠可以過(guò)表達(dá)人的IAPP（hIAPP）。研究人員觀察到IAPP的積累一開(kāi)始很少，而且只在細(xì)胞內(nèi)，但后來(lái)積累越來(lái)越多，也漸漸發(fā)展到了細(xì)胞外。到了12月齡的時(shí)候，這些小鼠出現(xiàn)了胰島病理變化和一系列的糖尿病癥狀：大量淀粉樣物質(zhì)的積聚、嚴(yán)重的高血糖和胰島素分泌的減少。

由上至下依次為0.1%的糖尿病小鼠胰島提取物、1%的糖尿病小鼠胰島提取物、不添加任何物質(zhì)以及1%的普通小鼠胰島提取物。DAPI染色觀察到的為細(xì)胞，Thioflavin染色的熒光部分為IPPA積聚

研究人員將這些糖尿病小鼠的胰島分離出來(lái)，接下來(lái)他們找了3周齡的轉(zhuǎn)入了hIAPP基因的小鼠，這些年輕小鼠并不存在IAPP的積聚，研究人員同樣分離了它們的胰島，將其與1%或是0.1%的糖尿病小鼠的胰島提取物共同培養(yǎng)7天。7天后，研究人員發(fā)現(xiàn)這些小鼠都出現(xiàn)了IAPP的積聚，而沒(méi)有加入任何提取物或是加入了普通小鼠胰島提取物的則沒(méi)有出現(xiàn)積聚。

為了更好的模擬人類的情況，研究人員從非II型糖尿病患者的尸體中獲取了他們的胰島，這些人的IAPP表達(dá)量正常，沒(méi)有錯(cuò)誤折疊和積聚，當(dāng)它們與糖尿病小鼠的胰島提取物共培養(yǎng)后也出現(xiàn)了IAPP的積聚！而如果用特異性IAPP抗體處理糖尿病小鼠的胰島，使IAPP被免疫耗竭后，再進(jìn)行共同培養(yǎng)就不會(huì)出現(xiàn)積聚現(xiàn)象。

有了這些體外實(shí)驗(yàn)“打底”，研究人員接下來(lái)進(jìn)行了小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，希望能驗(yàn)證小鼠確實(shí)會(huì)出現(xiàn)符合II型糖尿病的相關(guān)癥狀。他們給3周齡的hIAPP轉(zhuǎn)基因小鼠腹腔注射了100 μl，10%的糖尿病小鼠胰島提取物，分別在第5、8、10和20周齡時(shí)觀察它們IAPP積聚的情況。

從左至右為第5、8、10和20周齡時(shí)注射糖尿病小鼠胰島提取物（Tg/Tg）和注射普通小鼠胰島提取物（Tg/WT）IAPP積聚（綠色熒光）的對(duì)比

結(jié)果顯示，從第8周齡開(kāi)始，小鼠胰島內(nèi)有了極少量的IAPP，隨著時(shí)間推移逐漸增加，到了第20周齡時(shí)，胰島內(nèi)的IAPP已經(jīng)是廣泛存在，呈現(xiàn)典型的II性糖尿病發(fā)病的堆積狀態(tài)。與注射普通小鼠胰島提取物相比，糖尿病小鼠的胰島提取物極大地加速了IAPP的積聚。

在糖耐量試驗(yàn)中，小鼠接受了1g/kg體重劑量的葡萄糖注射。不出意外的，這些小鼠表現(xiàn)也很糟糕，它們的血糖飆升到了未注射時(shí)的2.5倍，而在2個(gè)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)也未能恢復(fù)到原來(lái)的水平，這表明它們的胰島素分泌確實(shí)受到了影響。

A：注射糖尿病小鼠胰島提取物（黑）、注射普通小鼠胰島提取物（白）和普通小鼠（灰）隨時(shí)間（周）空腹血糖的變化

接下來(lái)，研究人員還對(duì)小鼠的胰島進(jìn)行了形態(tài)學(xué)檢查。它們發(fā)現(xiàn)小鼠的胰島形態(tài)發(fā)生了改變，由于β細(xì)胞的大量死亡，α和δ細(xì)胞大量增加。與注射了普通小鼠胰島提取物的轉(zhuǎn)基因小鼠相比，β細(xì)胞在胰島中占據(jù)的面積減少了至少60%，與普通小鼠相比更是超過(guò)75%！

這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示我們，在有合適的“土壤”條件下，播種一顆IAPP的“種子”，它就會(huì)逐漸長(zhǎng)大、擴(kuò)散，最終導(dǎo)致β細(xì)胞的喪失和一系列糖尿病癥狀的出現(xiàn)。

雖然已經(jīng)觀察到了這些讓人感到震驚的結(jié)果，但是研究人員還是認(rèn)為不夠“嚴(yán)謹(jǐn)”，因?yàn)榻o小鼠注射的胰島提取物中還含有除了IAPP外的其他組分，萬(wàn)一它們也會(huì)對(duì)小鼠的胰島造成影響呢？于是研究人員使用合成的純IAPP再次進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。

小鼠器官切片染色中可以看到只有胰臟（最左）中有IAPP的積聚，肝、腎、骨骼肌和心臟中都不存在

幾乎沒(méi)有什么懸念，他們得到了和前面兩組實(shí)驗(yàn)相似的結(jié)果。而且研究人員還使用從阿爾茨海默氏病患者大腦中取得的Tau蛋白和細(xì)菌來(lái)源的淀粉樣蛋白microcin進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，與IAPP相比，這兩種蛋白都不會(huì)讓小鼠發(fā)展為糖尿病。并且，通過(guò)排查，除了胰臟，小鼠的心、肝、腎和骨骼肌中都不會(huì)有IAPP的積聚，這說(shuō)明，IAPP對(duì)胰島的傷害是具有“特異性”的。

研究人員表示，他們的研究提供了IAPP錯(cuò)誤折疊并積聚在II型糖尿病中的重要作用，因?yàn)樵跊](méi)有其他影響因素，如高脂飲食、肥胖或胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中斷的情況下，它的存在足以誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生[7]。

此外，他們認(rèn)為這個(gè)研究成果的重要性不僅僅局限于了解疾病的起源和進(jìn)程，還為防止疾病的發(fā)展和治療提供了新的靶點(diǎn)，例如防止IAPP積聚或是清除IAPP積聚物的藥物可能會(huì)阻止所在胰島的損傷，也防止積聚物擴(kuò)散到其它胰島，幫助控制、穩(wěn)定患者的病情。

Soto教授透露，下一步他們想要研究糖尿病是否可以通過(guò)已知的朊病毒傳播方式，如輸血或是器官移植來(lái)傳播[1]，盡管在器官移植后發(fā)生糖尿病[8]已經(jīng)有過(guò)一些報(bào)道了，但是是否是通過(guò)IAPP卻是完全未知的。而且他表示，如果資金支持允許的話，他們還希望能繼續(xù)進(jìn)行非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，這對(duì)于將這一原理投射到人體內(nèi)會(huì)起到重要的作用。

[1] http://www.sciencemag.org/news/2017/08/could-diabetes-spread-mad-cow-disease

[2] Inductionof IAPP amyloid deposition and associated diabetic abnormalities by aprion-like mechanism. Journal of Experimental Medicine, 2017, DOI: 10.1084/jem.20161134

[3] Westermark, P. 1972. Quantitative studies on amyloid in the islets of Langerhans. Ups. J. Med. Sci. 77:91–94.

[4] Novials, A., I. Rojas, R. Casamitjana, E.F. Usac, and R. Gomis. 2001. A novel mutation in islet amyloid polypeptide (IAPP) gene promoter is associated with type II diabetes mellitus. Diabetologia. 44:1064–1065.

[5] Janson, J., W.C. Soeller, P.C. Roche, R.T. Nelson, A.J. Torchia, D.K. Kreutter, and P.C. Butler. 1996. Spontaneous diabetes mellitus in transgenic mice expressing human islet amyloid polypeptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:7283–7288.

[6] Clark, A., C.A. Wells, I.D. Buley, J.K. Cruickshank, R.I. Vanhegan, D.R. Matthews, G.J. Cooper, R.R. Holman, and R.C. Turner. 1988. Islet amyloid, increased A-cells, reduced B-cells and exocrine fibrosis: quantitative changes in the pancreas in type 2 diabetes. Diabetes Res. 9:151–159.

[7] http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/transmission-of-diabetes-prion-like-aggregates-triggers-disease-symptoms/81254744

[8] Marchetti P. New-onset diabetes after transplantation[J]. The Journal of heart and lung transplantation, 2004, 23(5): S194-S201.