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小鼠的iPSC疫苗或能在體內(nèi)抑制腫瘤形成

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，在過去幾十年里PDAC患者的5年生存率一直處于個(gè)位數(shù)的水平；截止到目前為止，手術(shù)依然是治療這種疾病最有效的方法；然而，僅有大約10%的患者能夠在早期階段被診斷出來，從而及時(shí)接受手術(shù)來移除腫瘤。盡管科學(xué)家們?cè)诿庖邫z查點(diǎn)抑制劑研究領(lǐng)域取得了一定的成功，但PDAC仍然對(duì)這些藥物制劑具有一定的耐受性，這就使得這類癌癥因其間質(zhì)促纖維增生、缺乏效應(yīng)T細(xì)胞及較低的突變負(fù)擔(dān)而成為了一種難治性的癌癥。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsCs）和癌癥擁有細(xì)胞的相似性和轉(zhuǎn)錄組特性；日前，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Stem Cell Reports上題為“Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer”的研究報(bào)告中，來自斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究深入探究了使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中的非突變腫瘤相關(guān)蛋白質(zhì)來作為開發(fā)PDAC疫苗基礎(chǔ)的可能性。我們都知道，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并對(duì)非突變腫瘤相關(guān)的抗原（TAAs）產(chǎn)生反應(yīng)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的名為Provenge的治療性癌癥疫苗就能作為一種基于TAA的疫苗；研究人員指出，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和癌細(xì)胞共享著基因表達(dá)譜，對(duì)iPSC細(xì)胞系和癌細(xì)胞系的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析后，研究者發(fā)現(xiàn)其二者共享著上調(diào)基因，這種被稱為ipsC-癌癥特征性基因的特殊基因能被多潛能細(xì)胞群高度表達(dá)，但在體細(xì)胞組織中僅會(huì)輕微或根本不表達(dá)。

綜上，本文研究結(jié)果支持了在PDAC臨床前和臨床模型中進(jìn)行iPSC疫苗接種的進(jìn)一步研究，同時(shí)ipsC疫苗還適用于在擁有較低突變負(fù)擔(dān)的其它癌癥類型中的研究；當(dāng)然，后期研究人員還希望能通過深入研究揭示是否ipsC癌癥疫苗在患者機(jī)體中是安全且有效的，同時(shí)還能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)和再度生長(zhǎng)，并能幫助清除已經(jīng)形成的腫瘤。

Xiaoming Ouyang，Yu Liu，Yang Zhou, et al. Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer, Stem Cell Reports (2021). doi：10.1016/j.stemcr.2021.04.004

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Nat Commun：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)影響血液干細(xì)胞中特殊基因表達(dá)的關(guān)鍵元件

doi：10.1038/s41467-020-20282-1

ZNF143能穩(wěn)定CTCF與啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域的結(jié)合從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄

基因轉(zhuǎn)錄通常會(huì)被啟動(dòng)子和調(diào)節(jié)元件（比如增強(qiáng)子和沉默子）之間的染色質(zhì)環(huán)來進(jìn)行調(diào)節(jié)，不同的轉(zhuǎn)錄因子（TFs，transcription factors）能夠與這些調(diào)節(jié)元件結(jié)合，并以一種細(xì)胞類型特異性的方式來調(diào)節(jié)啟動(dòng)子-增強(qiáng)子環(huán)。盡管其在控制基因表達(dá)方面發(fā)揮著重要作用，但轉(zhuǎn)錄因子如何促進(jìn)啟動(dòng)子-增強(qiáng)子環(huán)，目前研究人員尚不清楚。CCCTC結(jié)合因子（CTCF）是一種維持染色質(zhì)間相互作用的重要因子，然而研究人員并不清楚調(diào)節(jié)其與染色質(zhì)結(jié)合之間的分子機(jī)制。生物體能通過一種生物化學(xué)過程錯(cuò)綜復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)來保持活力并維持健康狀況，這些過程在應(yīng)對(duì)環(huán)境改變方面往往具有顯著的可塑性，但有時(shí)其也會(huì)出錯(cuò)，醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵原則就是了解這些途徑從而更加有效地治療疾病。日前，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Communications上題為“ZNF143 mediates CTCF-bound promoter–enhancer loops required for murine hematopoietic stem and progenitor cell function”的研究報(bào)告中，來自新加坡國(guó)立大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種特殊的分子開關(guān)，其或能控制細(xì)胞開啟基因的表達(dá)和關(guān)閉的過程，這一過程能夠確保細(xì)胞正確且充分地執(zhí)行其在體內(nèi)的指定任務(wù)。

本文研究或能幫助改善科學(xué)家們對(duì)正常干細(xì)胞發(fā)揮功能機(jī)制的理解，同時(shí)也能幫助闡明某些疾病的發(fā)病機(jī)制。Tenen教授說道，基于本文研究結(jié)果，后期我們將有望理解CTCF-DNA之間結(jié)合和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)性機(jī)制，而這對(duì)于調(diào)查人類的發(fā)育障礙和癌癥發(fā)生意義重大；后期研究人員還將繼續(xù)深入研究相關(guān)蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)來進(jìn)一步闡明多種人類疾病的發(fā)病機(jī)制。綜上，ZNF143-CTCF結(jié)合啟動(dòng)子增強(qiáng)子環(huán)或能調(diào)節(jié)基因表達(dá)的模式，這對(duì)于維持小鼠造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的功能及完整性至關(guān)重要，此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了基因調(diào)節(jié)的一個(gè)共同特征，即ZNF143是CTCF結(jié)合啟動(dòng)子增強(qiáng)子環(huán)的關(guān)鍵因子。

Zhou, Q., Yu, M., Tirado-Magallanes, R. et al. ZNF143 mediates CTCF-bound promoter–enhancer loops required for murine hematopoietic stem and progenitor cell function. Nat Commun 12, 43 (2021). doi：10.1038/s41467-020-20282-1

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Stem Cells：衰老生態(tài)位可使造血干細(xì)胞的“返老還童”？

doi：10.1002/stem.3372

造血干細(xì)胞的衰老可引起與衰老相關(guān)的白血病以及相關(guān)的免疫重構(gòu)。在體外使用Cdc42（可導(dǎo)致造血干細(xì)胞衰老）活性特異性抑制劑治療衰老的造血干細(xì)胞后，將其移植到年輕的受者體內(nèi)后仍能保持活力。在該研究中Novella Guidi教授團(tuán)隊(duì)確定了衰老生態(tài)位對(duì)體外再生衰老星狀細(xì)胞功能的影響，結(jié)果表明，衰老生態(tài)位抑制了體外再生造血干細(xì)胞的功能，這至少在一定程度上與衰老生態(tài)位中發(fā)現(xiàn)的低水平細(xì)胞因子骨橋蛋白有關(guān)，這為我們解決衰老生態(tài)位對(duì)衰老造血干細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)恢復(fù)功能的影響提供了思路。

本研究的目的是確定衰老生態(tài)位是否可能影響返老還童的造血干細(xì)胞的年輕樣功能。研究人員將年老供體（Ly5.1+）的200個(gè)造血干細(xì)胞在體外+/酪蛋白處理16小時(shí)，然后移植到年輕(Y)、年老(A)或年輕骨橋蛋白(OPN)敲除(KO)受體(Ly5.2+)小鼠中。B：年輕、年老OPN KO受體(Ly5.2+)小鼠外周血總白細(xì)胞(PB)中老年人供體(Ly5.1+細(xì)胞)+/酪蛋白的頻率。C：衰老B細(xì)胞+/酪蛋白的頻率。D：衰老T細(xì)胞+/酪蛋白。E：年輕、年老的OPN KO受體(Ly5.2+)小鼠PB中供體來源的Ly5.1+細(xì)胞中的老年髓系細(xì)胞+/酪蛋白。F：年輕、老年和年輕OPN KO受體(Ly5.2+)小鼠供體來源的Ly5.1+LSK細(xì)胞中老年LT-HSCs +/ CASIN 在骨髓的頻率。數(shù)據(jù)基于每組3只受體小鼠的5次重復(fù)實(shí)驗(yàn)。

總之，年輕化的老年造血干細(xì)胞移植到年輕受體后，其持續(xù)的年輕功能依賴于干細(xì)胞內(nèi)在和干細(xì)胞外在因素（生態(tài)位/微環(huán)境）的結(jié)合。當(dāng)再生的老年造血干細(xì)胞被移植到年輕小鼠體內(nèi)時(shí)，其衰老的一些特征又會(huì)回到衰老的表型。對(duì)于某些表型來說，這可能是由于老年生態(tài)位中骨橋蛋白水平的降低。因此，為了在體內(nèi)恢復(fù)衰老的造血干細(xì)胞，需要考慮生態(tài)位對(duì)再生造血干細(xì)胞的影響。

Novella Guidi,Gina Marka,Vadim Sakk,et al. An aged bone marrow niche restrains rejuvenated hematopoietic stem cells. STEM CELLS 13 April 2021DOI: 10.1002/stem.3372

04

Cell Stem Cell：科學(xué)家揭秘人類神經(jīng)干細(xì)胞的區(qū)域特性

doi：10.1016/j.stem.2021.01.016

人胚胎神經(jīng)干細(xì)胞培養(yǎng)保留了區(qū)域特征，并概括了PHGGs的轉(zhuǎn)錄特征

來自英國(guó)愛丁堡大學(xué)再生醫(yī)學(xué)中心和再生與修復(fù)研究所Steven M Pollard 教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，在Cell 子刊《Cell Stem Cell》雜志上發(fā)表了題為“Regional identity of human neural stem cells determines oncogenic responses to histone H3.3 mutants”的研究論文。

前期研究表明，使用組織衍生細(xì)胞模型克服了基于胚胎干細(xì)胞（ESC）或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsC的模型相關(guān)的缺點(diǎn)，這些模型變換無常，需要冗長(zhǎng)的分化方案，并導(dǎo)致異質(zhì)混合物細(xì)胞類型。值得注意的是，除了解剖H3.3-癌組蛋白的作用之外，該研究團(tuán)隊(duì)的主要胎兒NSC系的確定的起源和身份也可以促進(jìn)在特定CNS區(qū)室中出現(xiàn)的其他兒科腫瘤的建模，例如成神經(jīng)管細(xì)胞瘤或室管膜瘤。鑒于此，該研究團(tuán)隊(duì)和其他人正在開發(fā)大量跨越不同時(shí)間和空間特征的人類胎兒NSC細(xì)胞系，這些細(xì)胞系應(yīng)該能夠?qū)Σ煌哪X腫瘤驅(qū)動(dòng)因子進(jìn)行功能性解剖，并提供給研究界。進(jìn)一步利用該研究團(tuán)隊(duì)的同基因模型，研究人員能夠在相關(guān)細(xì)胞環(huán)境中獲得對(duì)H3.3-G34R作用模式的分子見解。通過mRNA分析和組蛋白翻譯后修飾作圖的組合，該研究團(tuán)隊(duì)觀察到H3.3-G34R不會(huì)誘導(dǎo)普遍的轉(zhuǎn)錄或表觀遺傳變化，而是在已經(jīng)高度表達(dá)的基因上起作用，包括關(guān)鍵的前腦NSC轉(zhuǎn)錄因子。這些發(fā)現(xiàn)與報(bào)道的H3.3-K27M在中線pHGG和小兒肉瘤中存在的其他H3.3驅(qū)動(dòng)突變中的作用形成鮮明對(duì)比，其中癌基因似乎引起表觀遺傳景觀的廣泛重置。

總之，該研究團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，與人類神經(jīng)祖細(xì)胞區(qū)域特征相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)在程序?yàn)椴煌腍3.3 癌組蛋白提供了獨(dú)特的脆弱性，這可能解釋了兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤的獨(dú)特解剖分布?，F(xiàn)在將需要進(jìn)一步的工作來充分剖析為什么區(qū)域祖細(xì)胞狀態(tài)對(duì)每個(gè)H3.3突變具有不同的敏感性，以及是否可以將維持前腦和后腦身份的機(jī)制作為治療目的的目標(biāo)。該研究團(tuán)隊(duì)希望，對(duì)關(guān)鍵靶細(xì)胞群的這種鑒定以及潛在的易感性機(jī)制，可能最終導(dǎo)致針對(duì)這種破壞性疾病的更有效療法。

Regional identity of human neural stem cells determines oncogenic responses to histone H3.3 mutants doi：10.1016/j.stem.2021.01.016

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Stem Cell Res：胞外特殊的層粘連蛋白或能調(diào)節(jié)多能干細(xì)胞的造血潛能

doi：10.1016/j.scr.2021.102287

胞外層粘連蛋白支架或能通過控制典型的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路來確定hPSCs的造血潛能

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的神奇之處在于其能夠大量增殖并分化為所有類型的細(xì)胞，以便最初少量的iPSCs能夠用于制造大量的機(jī)體細(xì)胞；然而，一些細(xì)胞已經(jīng)被證明要比其它細(xì)胞更加容易產(chǎn)生和制造，而這對(duì)于ipsCs的研究轉(zhuǎn)化到臨床療法中的成本和花費(fèi)或許具有重大影響；近日，一篇刊登在國(guó)際雜志Stem Cell Research上題為“Extracellular laminin regulates hematopoietic potential of pluripotent stem cells through integrin β1-ILK-β-catenin-JUN axis”的研究報(bào)告中，來自日本京都大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種廣泛存在于人類機(jī)體中并用于iPSCs療法的特殊分子—層粘連蛋白(laminin)或許會(huì)影響ipsCs的造血分化。

研究人員利用LM511-E8將iPSCs分化出了多種類型血細(xì)胞，包括他們給患者機(jī)體中輸注的血小板等，這種分化的基礎(chǔ)是研究者10多年前發(fā)現(xiàn)的Sac方法。Sac方法主要是針對(duì)iPSCs的造血分化，其能夠遵循原條結(jié)構(gòu)、中胚層、血管內(nèi)皮的狀態(tài)來產(chǎn)生造血祖干細(xì)胞。換句話說，這種方法能試圖重現(xiàn)天然的造血作用從而產(chǎn)生造血祖細(xì)胞，而造血祖細(xì)胞是一種所有其它血細(xì)胞都能夠衍生的細(xì)胞類型。然而這種方法并非沒有缺陷，研究人員注意到，相比ipsCs的數(shù)量，他們所獲得的造血祖細(xì)胞的數(shù)量相當(dāng)少。

綜上，胞外層粘連蛋白支架或能通過在未分化階段激活I(lǐng)TGB1-ILK-β-連環(huán)蛋白-JUN軸來調(diào)節(jié)造血干祖細(xì)胞的的分化潛能；而低濃度的LM511-E8和修飾后的造血干祖細(xì)胞-Sac方法聯(lián)合后或能獲得較高的造血祖細(xì)胞產(chǎn)量以及更高的最終造血率，這就為從一般的造血干祖細(xì)胞獲得分化的造血細(xì)胞提供了一種非常有用的方案或步驟。

Akinori Yuzuriha，Sou Nakamura，Naoshi Sugimoto,et al. Extracellular laminin regulates hematopoietic potential of pluripotent stem cells through integrin β1-ILK-β-catenin-JUN axis, Stem Cell Research (2021). DOI: 10.1016/j.scr.2021.102287

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Nature子刊：科學(xué)家揭秘造血干細(xì)胞的造血機(jī)制

doi：10.1038/s41467-021-22053-y

表觀遺傳調(diào)節(jié)因子ASXL1、TET2和DNMT3A的體細(xì)胞突變?cè)谠煅杉?xì)胞中被反復(fù)檢測(cè)到。小鼠中TET2或DNMT3A的缺乏增強(qiáng)了LT-HSCs的自我更新，這表明TET2和DNMT3A的突變誘導(dǎo)造血細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，導(dǎo)致人類的克隆性造血。相比之下，小鼠中的ASXL1突變減少了HSCs的數(shù)量和功能。

基于此，來自日本東京都港區(qū)東京大學(xué)醫(yī)學(xué)研究所細(xì)胞治療學(xué)系的Makoto Suematsu 教授，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將關(guān)于造血干細(xì)胞的相關(guān)研究以“Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway”為題，于2021年3月23日在線發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。該研究團(tuán)隊(duì)觀察到年齡相關(guān)的造血表型增強(qiáng)，包括貧血、骨髓偏向性分化、低細(xì)胞骨髓和表面標(biāo)記物定義的LT-HSCs在老年ASXL1-MT KI小鼠中的擴(kuò)增。這些表型通過抑制Akt/mTOR途徑得到部分挽救，表明ASXL1-MT誘導(dǎo)的Akt/mTOR途徑的激活與造血系統(tǒng)的增強(qiáng)老化有關(guān)。此外，RNA-序列分析顯示ASXL1-MT促進(jìn)年齡相關(guān)模式的基因表達(dá)。這些結(jié)果表明ASXL1-MT可能通過激活A(yù)kt/mTOR途徑促進(jìn)HSC衰老。

總之，該研究團(tuán)隊(duì)表明ASXL1-MT與BAP1合作，以表觀遺傳學(xué)獨(dú)立的方式激活A(yù)kt/mTOR途徑?；罨腁kt/mTOR途徑導(dǎo)致PlT-HSC在老化過程中異常膨脹，占據(jù)HSc室。Akt/mTOR信號(hào)過度活躍還會(huì)導(dǎo)致線粒體激活、ROS過度產(chǎn)生、DNA損傷增加以及隨后的造血干細(xì)胞功能障礙。pLT-HSCs的擴(kuò)張以及ASXL1突變引起的DNA損傷的增加可導(dǎo)致CH的發(fā)展，導(dǎo)致造血系統(tǒng)惡性腫瘤的繼發(fā)突變。Akt/mTOR途徑的藥理學(xué)抑制可能為攜帶ASXL1突變的先天性心臟病患者的預(yù)防性干預(yù)鋪平道路。

Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway doi：10.1038/s41467-021-22053-y

07

PNAS：?jiǎn)渭?xì)胞水平揭示造血干細(xì)胞擴(kuò)增的動(dòng)態(tài)圖譜

doi：10.1073/pnas.2015748118

在脊椎動(dòng)物中，胚胎發(fā)生期間產(chǎn)生的最早確定的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC的）可以產(chǎn)生多種血液譜系并表現(xiàn)出自我更新的屬性。為建立HSPC池，新生的HSPC將首先遷移到臨時(shí)性的造血器官，稱為胎肝（FL，在哺乳動(dòng)物）或尾造血組織（CHT，在斑馬魚）。臨床上，體外HSPC擴(kuò)展是獲得足夠的可移植HSPC的可行方法，但在技術(shù)上仍然具有挑戰(zhàn)性。因此，解碼造血器官內(nèi)HSPC擴(kuò)展的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要。

基于此，中科院動(dòng)物研究所劉峰課教授團(tuán)隊(duì)在《PNAS》雜志上發(fā)表題為“A single-cell resolution developmental atlas of hematopoietic stem and progenitor cell expansion in zebrafish ”的研究論文。該研究團(tuán)隊(duì)揭示了人類胎兒肝臟與斑馬魚CHT之間發(fā)育性造血的保守性和差異性。在這項(xiàng)研究中，該研究團(tuán)隊(duì)將scRNA-seq與功能測(cè)定結(jié)合使用以解碼發(fā)育中的CHT。首先，該研究團(tuán)隊(duì)解決了胎兒HSPC異質(zhì)性，表現(xiàn)為譜系啟動(dòng)和代謝基因簽名。該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了非造血生態(tài)位成分和HSPC之間的細(xì)胞相互作用，并鑒定了內(nèi)皮細(xì)胞特異性因子Gpr182，隨后對(duì)其在促進(jìn)HSPC擴(kuò)展中的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。最后，該研究團(tuán)隊(duì)揭示了人類胎兒肝臟與斑馬魚CHT之間發(fā)育性造血的保守性和差異性。該研究團(tuán)隊(duì)的研究為胎兒HSPC的發(fā)展提供了寶貴的資源，并為建立體外HSPC擴(kuò)展的支持提供了有利的研究基礎(chǔ)。

A single-cell resolution developmental atlas of hematopoietic stem and progenitor cell expansion in zebrafish doi：10.1073/pnas.2015748118