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基因組編輯技術(shù)CRISPR/Cas9被《科學(xué)》雜志列為2013年年度十大科技進(jìn)展之一，受到人們的高度重視。CRISPR是規(guī)律間隔性成簇短回文重復(fù)序列的簡(jiǎn)稱，Cas是CRISPR相關(guān)蛋白的簡(jiǎn)稱。CRISPR/Cas最初是在細(xì)菌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，是細(xì)菌用來(lái)識(shí)別和摧毀抗噬菌體和其他病原體入侵的防御系統(tǒng)。

2018年11月26日，中國(guó)科學(xué)家賀建奎聲稱世界上首批經(jīng)過(guò)基因編輯的嬰兒---一對(duì)雙胞胎女性嬰兒---在11月出生。他利用一種強(qiáng)大的基因編輯工具CRISPR-Cas9對(duì)這對(duì)雙胞胎的一個(gè)基因進(jìn)行修改，使得她們出生后就能夠天然地抵抗HIV感染。這也是世界首例免疫艾滋病基因編輯嬰兒。這條消息瞬間在國(guó)內(nèi)外網(wǎng)站上迅速發(fā)酵，引發(fā)千層浪。有部分科學(xué)家支持賀建奎的研究，但是更多的是質(zhì)疑，甚至是譴責(zé)。

在過(guò)去的8至9月份，有哪些重大的CRISPR/Cas研究或發(fā)現(xiàn)呢？小編梳理了一下這兩個(gè)月生物谷報(bào)道的CRISPR/Cas研究方面的新聞，供大家閱讀。

1.Nat Commun：利用AIOD-CRISPR超靈敏地可視化檢測(cè)新冠病毒
doi:10.1038/s41467-020-18575-6

在一項(xiàng)新的研究中，在康涅狄格大學(xué)健康中心生物醫(yī)學(xué)工程系副教授Changchun Liu博士的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員開(kāi)發(fā)出的這種稱為“All-In-One-Dual CRISPR-Cas12a（AIOD-CRISPR）”的方法簡(jiǎn)單地、快速地、超靈敏地可視化檢測(cè)SARS-CoV-2，可在家庭或小診所使用。相關(guān)研究結(jié)果于2020年9月18日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Ultrasensitive and visual detection of SARS-CoV-2 using all-in-one dual CRISPR-Cas12a assay”。

在這項(xiàng)新的研究中，Liu和他的研究團(tuán)隊(duì)使用28個(gè)臨床COVID-19拭子樣本的RNA提取物評(píng)估了他們的AIOD-CRISPR方法，其中包括8個(gè)COVID-19陽(yáng)性樣本。為了確保檢測(cè)的可靠性，每個(gè)樣本都在兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了兩次。所有8個(gè)COVID-19陽(yáng)性樣本均在40分鐘內(nèi)確診為陽(yáng)性，而且是通過(guò)目視檢測(cè)予以確認(rèn)的。這些結(jié)果也與美國(guó)疾控中心（CDC）批準(zhǔn)的RT-PCR方法的結(jié)果一致。

這些研究人員還使用低成本的暖手寶作為孵育器來(lái)檢測(cè)患者樣本，以消除對(duì)電孵育器的需求。AIOD-CRISPR試管被直接放置在一個(gè)氣動(dòng)的暖手寶上，在LED燈下用肉眼就可以看到檢測(cè)結(jié)果。

2.Mol Cell：新研究揭示DNA損傷后的組蛋白降解促進(jìn)DNA修復(fù)
doi:10.1016/j.molcel.2020.09.002

DNA損傷可能發(fā)生在基因組的任何地方，但大多數(shù)DNA被包裹在核小體上，這就使得修復(fù)復(fù)合體無(wú)法進(jìn)入。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞士弗雷德里希米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所和巴塞爾大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)DNA會(huì)誘導(dǎo)組蛋白耗竭，這增加了DNA纖維的可訪問(wèn)性和靈活性，并提高了同源重組修復(fù)過(guò)程中的同源搜索速度。相關(guān)研究結(jié)果于2020年9月23日在線發(fā)表在Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“DNA Damage-Induced Nucleosome Depletion Enhances Homology Search Independently of Local Break Movement”。論文通訊作者為Susan M.Gasser博士。

在這項(xiàng)新的研究中，Cheblal及其同事們強(qiáng)調(diào)，組蛋白降解和隨后的染色質(zhì)解壓縮（chromatin decompaction）確實(shí)會(huì)提高DNA修復(fù)效率和動(dòng)力學(xué)。Cheblal總結(jié)了這項(xiàng)研究的主要發(fā)現(xiàn)：“我們發(fā)現(xiàn)，DNA雙鏈斷裂可以通過(guò)組蛋白的受控降解引發(fā)異位的染色質(zhì)解壓縮[指的是在遠(yuǎn)處未受損的位點(diǎn)，而非局部]，這對(duì)基于同源重組的DNA修復(fù)至關(guān)重要。我們還發(fā)現(xiàn)，局部斷裂動(dòng)態(tài)對(duì)DNA修復(fù)不那么重要，可以通過(guò)增加異位染色質(zhì)移動(dòng)來(lái)加以彌補(bǔ)，而異位染色質(zhì)移動(dòng)與染色質(zhì)解壓縮相關(guān)。此外，我們排除了之前的一個(gè)假設(shè)：染色體從核外周脫離是DNA損傷反應(yīng)的一部分?！?

當(dāng)被問(wèn)及這項(xiàng)研究的更廣泛影響時(shí)，Cheblal說(shuō)，“我們的研究將對(duì)CRISPR介導(dǎo)的基因療法至關(guān)重要，目前這種療法的效率太低，無(wú)法用于臨床。我們的研究結(jié)果表明將這項(xiàng)技術(shù)與經(jīng)過(guò)適當(dāng)上調(diào)的因子結(jié)合起來(lái)誘導(dǎo)組蛋白降解，可能會(huì)提高CRISPR-Cas9的編輯效率?！?

通過(guò)同源重組修復(fù)DNA是CRISPR-Cas9靶向基因組編輯的基本原理。CRISPR-Cas9編輯技術(shù)主要作為研究工具，但也用于基因治療。初步研究表明，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，隨著組蛋白的耗竭，CRISPR-Cas9的編輯效率可以提高。
3.Nature子刊：經(jīng)改進(jìn)靶向毒性RNA的CRISPR-Cas9有望治療強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良I型
doi:10.1038/s41551-020-00607-7

CRISPR-Cas9是一種越來(lái)越多地用于校正導(dǎo)致各種疾病的基因（DNA）缺陷的技術(shù)。幾年前，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員改變了這種技術(shù)的作用方向：用一種他們稱之為RNA靶向Cas9（RNA-targeting Cas9, RCas9）的方法來(lái)修飾RNA。

在一項(xiàng)新的研究中，這些研究人員證實(shí)一劑RCas9基因療法可降解有毒的RNA，并且?guī)缀跬耆孓D(zhuǎn)強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良小鼠模型的癥狀。相關(guān)研究結(jié)果于2020年9月14日在線發(fā)表在Nature Biomedical Engineering期刊上，論文標(biāo)題為“The sustained expression of Cas9 targeting toxic RNAs reverses disease phenotypes in mouse models of myotonic dystrophy type 1”。

這些研究人員將RCas9包裝在一種非感染性病毒中，這種病毒載體將這種RNA切割酶遞送到細(xì)胞內(nèi)。他們給這些小鼠注射了單劑RCas9基因療法或模擬治療（mock treatment，指的是未包裝RCas9的病毒載體）。RCas9將異常的重復(fù)性RNA減少了50%以上，根據(jù)組織的不同而有所變化，而且治療后的強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良小鼠變得與健康小鼠基本沒(méi)有區(qū)別。

4.NEJM：COVID-19快速檢測(cè)有望提升準(zhǔn)確度
doi:10.1056/NEJMc2026172

自從COVID-19大流行開(kāi)始以來(lái)，麻省理工學(xué)院以及哈佛大學(xué)的研究人員，以及致力于開(kāi)發(fā)基于CRISPR的COVID-19診斷程序，該程序可以在30分鐘到一個(gè)小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生結(jié)果，其準(zhǔn)確性與現(xiàn)在使用的標(biāo)準(zhǔn)PCR診斷程序相似。

該名為STOPCovid的新測(cè)試仍處于研究階段，但原則上可以廉價(jià)地制造，人們可以每天進(jìn)行自我檢測(cè)。在《New England Journal of Medicine》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員表明，在一組患者樣本中，他們的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了93％的陽(yáng)性病例。

具體而言，研究人員通過(guò)添加吸引RNA的磁珠來(lái)濃縮患者樣品中的病毒遺傳物質(zhì)，從而無(wú)需使用費(fèi)時(shí)且昂貴的純化試劑盒。由于需求量大。此濃縮步驟提高了測(cè)試的靈敏度，直到接近PCR的靈敏度。
5.Nat Biotechnol：科學(xué)家有望利用酶類測(cè)試來(lái)改善CRISPR基因編輯工具的精準(zhǔn)性和有效性！
doi:10.1038/s41587-020-0646-5

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Biotechnology上的研究報(bào)告中，來(lái)自德克薩斯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究開(kāi)發(fā)了一種新工具能幫助科學(xué)家們?yōu)樘囟ǖ墓ぷ鬟x擇最佳的可用基因編輯選項(xiàng)，從而就使得CRISPR技術(shù)更加安全、便宜和高效。近年來(lái)，CRISPR基因編輯技術(shù)在改善人類健康、農(nóng)業(yè)研究等方便表現(xiàn)出了巨大的潛力，但其所面臨的挑戰(zhàn)在于基因編輯的微妙性質(zhì)，即不允許出錯(cuò)，為了實(shí)現(xiàn)基因編輯，科學(xué)家們會(huì)使用來(lái)自名為CRISPR的自然系統(tǒng)中幾十種不同的酶類，隨后他們會(huì)鎖定出問(wèn)題的DNA序列，緊接著利用酶類作為剪刀來(lái)剪斷錯(cuò)誤序列，使得遺傳物質(zhì)被添加、移除或改變，但這些剪刀或許并不完美，其準(zhǔn)確性和有效性會(huì)因CRISPR酶和項(xiàng)目而異，而且新的工具會(huì)引導(dǎo)新的用戶，因此研究者可以為其高風(fēng)險(xiǎn)的基因編輯選擇最好的CRISPR酶類。

研究者Steve Jones博士表示，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種新方法，其能幫助檢測(cè)這些不同的CRISPR酶的特異性，其能以一種前所未有的方式來(lái)對(duì)抗任何引起DNA序列的改變；當(dāng)CRISPR酶靶向作用了錯(cuò)誤的DNA片段后問(wèn)題就會(huì)出現(xiàn)，每一種CRISPR酶在編輯不同的序列上都會(huì)存在一定的優(yōu)缺點(diǎn)，因此研究人員就開(kāi)始著手開(kāi)發(fā)一種工具來(lái)幫助科學(xué)家們比較不同的酶類并尋找你一種能發(fā)揮用途的最佳酶類。
6.Nat Cell Biol：利用CRISPR對(duì)免疫反應(yīng)進(jìn)行編輯，使得基因療法更有效
doi:10.1038/s41556-020-0563-3

基因治療一般依靠腺相關(guān)病毒（AAV）等病毒將基因遞送到細(xì)胞中。在基于CRISPR的基因療法中，分子剪刀可以移除有缺陷的基因，并添加一個(gè)缺失的序列或暫時(shí)改變它的表達(dá)，但人體對(duì)AAV的免疫反應(yīng)會(huì)阻礙整個(gè)努力。

為了克服這一障礙，來(lái)自美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在一項(xiàng)新的研究中構(gòu)建出一種以不同方式使用CRISPR的系統(tǒng)。他們的系統(tǒng)短暫地抑制了與AAV抗體產(chǎn)生有關(guān)的基因，這樣這種病毒就可以不受阻礙地遞送它攜帶的基因貨物。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Cell Biology期刊上，論文標(biāo)題為“Synthetic immunomodulation with a CRISPR super-repressor in vivo”。

7.Sci Adv：新型基因療法有望治療遺傳性失明患者
doi:10.1126/sciadv.aba5614

色素性視網(wǎng)膜炎是一種最常見(jiàn)的先天性失明癥，近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science Advances上的研究報(bào)告中，來(lái)自德國(guó)慕尼黑大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)對(duì)色素性視網(wǎng)膜炎小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，靶向激活具有相似功能的基因或能彌補(bǔ)主要的缺陷。

研究者Becirovic表示，目前有兩種策略用于基因療法的開(kāi)發(fā)，在基因補(bǔ)充的背景下，研究者會(huì)試圖利用完整的基因版本來(lái)替代缺陷的基因，然而這種策略僅適用于相對(duì)較少的基因；而第二種策略的目標(biāo)就是糾正誘發(fā)疾病的突變，但這通常需要針對(duì)每個(gè)單獨(dú)的突變量身定做，為了克服這些困難，研究人員通過(guò)研究開(kāi)發(fā)出了一種新型策略；人類基因組中的許多基因都屬于某些家族，其家族成員在不同類型的細(xì)胞中發(fā)揮著相類似的功能，或者在特定細(xì)胞類型分化的過(guò)程中的不同階段會(huì)被激活，研究人員的想法就是通過(guò)特異性地激活具有相似功能但在視網(wǎng)膜細(xì)胞中并不表達(dá)的基因來(lái)彌補(bǔ)突變基因缺失的功能，為了做到這一點(diǎn)，研究人員將名為Cas9-VPR的系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)搅耸苡绊懙囊暰W(wǎng)膜細(xì)胞中開(kāi)始進(jìn)行研究。

Cas9-VPR系統(tǒng)是CRISPR/Cas9技術(shù)的衍生技術(shù)，與經(jīng)典的CRISPR/Cas9技術(shù)相似的是，Cas9-VPR能利用相同的靶向原則來(lái)引導(dǎo)激活的蛋白質(zhì)進(jìn)入感興趣的特定基因位點(diǎn)發(fā)揮作用；隨后研究者利用色素性視網(wǎng)膜炎小鼠模型來(lái)檢測(cè)這種技術(shù)，這些小鼠模型缺乏在正常情況下能在視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)的光敏視紫紅蛋白，在一種無(wú)害病毒的幫助下，研究人員將Cas9-VPR系統(tǒng)成功導(dǎo)入到了視桿細(xì)胞中，當(dāng)將Cas9-VPR系統(tǒng)引入到小鼠的視桿細(xì)胞后，研究人員就能夠開(kāi)啟與視紫紅質(zhì)基因密切相關(guān)的基因的表達(dá)，視紫質(zhì)基因在負(fù)責(zé)顏色和白天視覺(jué)的視錐細(xì)胞中通常情況下處于激活狀態(tài)；以這種方式，研究人員就能彌補(bǔ)視桿細(xì)胞中視紫紅質(zhì)功能的缺失，從而就能降低視網(wǎng)膜退行性病變的速度，并能改善視網(wǎng)膜的功能，從而還不對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生明顯的副作用。
8.PLoS Pathog：我國(guó)科學(xué)家開(kāi)發(fā)出一種快速、準(zhǔn)確、低成本的COVID-19測(cè)試方法
doi:10.1371/journal.ppat.1008705

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院、云南農(nóng)業(yè)大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院和徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員報(bào)道一種新型低成本的COVID-19測(cè)試方法可在不需要復(fù)雜設(shè)備的情況下快速提供準(zhǔn)確的測(cè)試結(jié)果。相關(guān)研究結(jié)果于2020年8月27日發(fā)表在PLoS Pathogens期刊上，論文標(biāo)題為“Development and evaluation of a rapid CRISPR-based diagnostic for COVID-19”。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員利用近年來(lái)廣泛用于基因編輯的CRISPR技術(shù)，開(kāi)發(fā)了一種替代性的COVID-19測(cè)試方法。這種被命名為CRISPR-COVID的測(cè)試方法能夠高通量檢測(cè)SARS-CoV-2--導(dǎo)致COVID-19的新型冠狀病毒。CRISPR-COVID可在短短40分鐘內(nèi)提供與mNGS相當(dāng)?shù)撵`敏度和特異性。當(dāng)大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，CRISPR-COVID測(cè)試的材料成本可低于70美分，這表明CRISPR-COVID不僅在技術(shù)上，而且在財(cái)務(wù)上也是一個(gè)有競(jìng)爭(zhēng)力的替代方案。
9.Science子刊：重大進(jìn)展！移植經(jīng)過(guò)CRISPR基因編輯的人棕色脂肪樣細(xì)胞有望治療肥胖和糖尿病
doi:10.1126/scitranslmed.aaz8664

肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病和相關(guān)慢性疾病的主要原因，今年它在全球引起的死亡人數(shù)加起來(lái)將超過(guò)新型冠狀病毒SARS-CoV-2。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院、中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)、丹麥哥本哈根大學(xué)、新加坡國(guó)立大學(xué)、巴西圣保羅大學(xué)、韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究院和浦項(xiàng)科技大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員針對(duì)這種危險(xiǎn)的疾病，提出了一種新型細(xì)胞療法的概念驗(yàn)證方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年8月26日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“CRISPR-engineered human brown-like adipocytes prevent diet-induced obesity and ameliorate metabolic syndrome in mice”。

移植到小鼠體內(nèi)后的各種脂肪組織的顯微圖。頂部的圖片是各種脂肪組織的一般形態(tài)，底部的圖片是用對(duì)hUCP1染色的組織切片（紅色），這是棕色脂肪細(xì)胞所特有的。這些圖片顯示，雖然HUMBLE細(xì)胞在形態(tài)上與白色脂肪細(xì)胞相似，但是它們表達(dá)棕色脂肪特有的hUCP1蛋白。

論文通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院?jiǎn)趟沽痔悄虿≈行牡腨u-Hua Tseng博士表示，這種潛在的肥胖療法是移植人棕色脂肪樣細(xì)胞（human brown-like fat cell, HUMBLE細(xì)胞），即人類白色脂肪細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造后變得類似于產(chǎn)生熱量的棕色脂肪細(xì)胞。
10.Mol Cell：中科院高彩霞課題組開(kāi)發(fā)出具有高特異性和高精度的胞嘧啶堿基編輯器
doi:10.1016/j.molcel.2020.07.005

在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所高彩霞（Gao Caixia）教授課題組基于截短的人APOBEC3胞嘧啶脫氨酶（A3Bctd）構(gòu)建出兩種新的CBE，并開(kāi)發(fā)出一種高通量檢測(cè)方法，用于評(píng)估植物CBE中不依賴于單向?qū)NA（sgRNA）的脫氨變化。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月27日在線發(fā)表在Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Rationally Designed APOBEC3B Cytosine Base Editors with Improved Specificity”。

他們首先開(kāi)發(fā)了一種快速、高通量且廉價(jià)的方法---nSaCas9介導(dǎo)的正交R環(huán)測(cè)定法---來(lái)評(píng)估植物中的CBE。在這種測(cè)定法中，正交CRISPR系統(tǒng)nSaCas9被用于在植物細(xì)胞中產(chǎn)生單鏈DNA（ssDNA）區(qū)域，作為不依賴于sgRNA的脫氨變化的靶標(biāo)。為了評(píng)估nSaCas9介導(dǎo)的正交R環(huán)測(cè)定，他們將它與全基因組測(cè)序（WGS）測(cè)定進(jìn)行了比較。

一致性的結(jié)果表明，nSaCas9介導(dǎo)的正交R-loop測(cè)定法為評(píng)估CBE的不依賴于sgRNA的脫靶活性提供了一種合理、快速和高通量的方法。

他們隨后通過(guò)合理設(shè)計(jì)構(gòu)建出16個(gè)A3Bctd脫氨酶變體，并評(píng)估了它們的在靶效率（on-target efficiency）和不依賴于sgRNA的脫靶活性。他們利用nSaCas9介導(dǎo)的正交R環(huán)測(cè)定法對(duì)這些A3Bctd-BE3變體進(jìn)行了測(cè)試，并選擇了7個(gè)與高效的在靶編輯活性和下降的脫靶活性相關(guān)的突變。之后，他們將這些突變進(jìn)行組合，產(chǎn)生了9個(gè)新的具有雙氨基酸或三氨基酸替換的A3Bctd-BE3變體。通過(guò)這種方式，他們得到了兩個(gè)新的CBE變體：A3Bctd-VHM-BE3和A3Bctd-KKR-BE3，這兩個(gè)變體表現(xiàn)出高效的在靶活性和明顯下降的不依賴于sgRNA的脫靶活性。
11.Mol Cell：從結(jié)構(gòu)上揭示出最大最復(fù)雜的CRISPR-Cas系統(tǒng)的作用機(jī)制
doi:10.1016/j.molcel.2020.07.008

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué)、中國(guó)山東大學(xué)和華中農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究人員利用先進(jìn)的低溫電鏡（CryoEM）技術(shù)成功地可視化觀察最大最復(fù)雜的CRISPR-Cas系統(tǒng)的三維結(jié)構(gòu)。他們認(rèn)為這種系統(tǒng)可能在生物醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)方面有潛在的應(yīng)用。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月29日在線發(fā)表在Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structures of the Cmr-β Complex Reveal the Regulation of the Immunity Mechanism of Type III-B CRISPR-Cas”。

論文共同通訊作者、哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會(huì)蛋白研究中心的Guillermo Montoya教授說(shuō)道，“我們解析出迄今為止所看到的最大、最復(fù)雜的CRISPR-Cas復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。我們?nèi)缃窳私饬诉@種系統(tǒng)是如何在分子水平上發(fā)揮作用的。”這些研究人員研究了一種稱為Cmr-β的復(fù)合物，它屬于所謂的III-B型CRISPR-Cas復(fù)合物的一個(gè)亞組。
12.Science論文深度解讀！基因編輯大牛揭示堿基編輯器的作用機(jī)制
doi:10.1126/science.abb1390

在短短八年內(nèi)，CRISPR-Cas9已經(jīng)成為基礎(chǔ)研究和基因治療的首選基因組編輯器。但CRISPR-Cas9也催生了其他潛在的強(qiáng)大DNA操縱工具，從而可能幫助修復(fù)導(dǎo)致遺傳性疾病的基因突變。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的研究人員如今獲得了這些最有前途的工具之一---堿基編輯器---的首個(gè)詳細(xì)的三維結(jié)構(gòu)，這為調(diào)整堿基編輯器使之在患者中的使用更加靈活和可控提供了一個(gè)路線圖。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年7月31日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“DNA capture by a CRISPR-Cas9–guided adenine base editor”。

論文共同第一作者、加州大學(xué)伯克利分校博士后研究員Gavin Knott說(shuō)，“我們第一次能夠觀察到堿基編輯器在發(fā)揮作用。如今，我們不僅可以了解它什么時(shí)候起作用，什么時(shí)候不起作用，而且還可以設(shè)計(jì)下一代堿基編輯器，使之變得更好、更適合于臨床使用。”

論文共同第一作者、前加州大學(xué)伯克利分校博士后研究員Audrone Lapinaite（如今為亞利桑那州立大學(xué)助理教授）說(shuō)，“我們實(shí)際上第一次觀察到堿基編輯器作為兩個(gè)獨(dú)立的模塊運(yùn)行：一個(gè)是dCas9模塊，它提供特異性；另一個(gè)是催化模塊，它提供編輯活性。我們獲得的這個(gè)堿基編輯器與它的靶標(biāo)結(jié)合在一起時(shí)的結(jié)構(gòu)真地給了我們一種思考Cas9融合蛋白的方法，總體而言，這給我們提供了dCas9的哪個(gè)區(qū)域更有利于與其他蛋白融合在一起的想法?！?