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在對抗各類疾病的過程中，人體內(nèi)的T細(xì)胞可謂貢獻(xiàn)巨大。通常情況下， 急性感染和疫苗接種后，初始T細(xì)胞被抗原、共刺激和炎癥激活，以指數(shù)方式增殖向效應(yīng) T 細(xì)胞和記憶 T 細(xì)胞分化。其中，記憶性CD8 T細(xì)胞（TMEM）可以長期存活，在沒有抗原的情況下可以通過穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子、IL-7和IL-15進(jìn)行自我更新，并在再次感染時，產(chǎn)生強(qiáng)大的次級效應(yīng)T細(xì)胞（TEFF）應(yīng)答。

然而，在癌癥和慢性病毒感染中，長期暴露抗原使得CD8 T 細(xì)胞受到持續(xù)刺激，精疲力竭的 T 細(xì)胞逐漸失去效應(yīng)功能，記憶T細(xì)胞特征也開始缺失，這不僅導(dǎo)致了抑制性受體（IRs）的高表達(dá)，還改變了T細(xì)胞的表觀遺傳與代謝方式，此過程被稱為“T細(xì)胞耗竭”。這一現(xiàn)象會讓患有癌癥和慢性疾病的病人產(chǎn)生免疫功能障礙，一旦出現(xiàn)病癥復(fù)發(fā)，便無力應(yīng)對。

如今，科學(xué)界對“T細(xì)胞耗竭”過程與運(yùn)作機(jī)制有了更加清晰的認(rèn)知，但仍有很多懸而未決的問題，比如，這些被“耗盡”的T細(xì)胞（TEX）的轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳程序是否會隨著慢性病的解決而發(fā)生改變？同時，應(yīng)該如何逆轉(zhuǎn)這一耗竭過程？

近日，賓夕法尼亞大學(xué)研究團(tuán)隊在 Nature Immunology 發(fā)布關(guān)于T細(xì)胞耗竭的最新研究，題目為“Epigenetic scarring of exhausted T cells hinders memory differentiation upon eliminating chronic antigenic stimulation”。研究指出，TEX是成熟CD8 T細(xì)胞的一種獨(dú)特狀態(tài)或分化分支，在去除慢性抗原暴露后，僅有一小部分TEX能夠存活并重新恢復(fù)微小的TMEM表型和轉(zhuǎn)錄特征，這意味著，這些“恢復(fù)性”TEX（REC-TEX）在很大程度上仍然保留了TEX的表觀遺傳特性，在再次激發(fā)感染時，REC-TEX依然高度受損，無法為人體提供應(yīng)有的免疫保護(hù)。

這項研究使用了典型的“T細(xì)胞耗竭”小鼠模型——慢性淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒感染（LCMV）模型進(jìn)行了研究。首先，研究人員在小鼠模型中使用過繼轉(zhuǎn)移方法來剖析TEX的機(jī)制和分化，他們在感染了4周的LCMV小鼠脾臟中分離出了CD8-TEX細(xì)胞，并轉(zhuǎn)移到無感染受體的小鼠體內(nèi)，同時，將相同數(shù)量的抗原特異性TMEM細(xì)胞轉(zhuǎn)移到匹配的受體小鼠中。

試驗結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移到無感染小鼠體內(nèi)的TEX表現(xiàn)出混合的TEX和TMEM特征，這表明一些TEX在缺乏抗原的情況下，會從“疲勞”中部分恢復(fù)，這些恢復(fù)了的TEX將被稱為“恢復(fù)性”TEX（REC-TEX），然而，更值得注意的是，大多數(shù)REC-TEX在無感染小鼠體內(nèi)并不能維持很好的免疫功能。

接著，研究人員試圖研究REC-TEX是否也恢復(fù)了TMEM的一個關(guān)鍵功能特性，即在再次遇到同源抗原時啟動有效回憶反應(yīng)的能力。結(jié)果顯示，與TEX相比，REC-TEX的細(xì)胞擴(kuò)增稍強(qiáng)一些，但是，與TMEM相比，這些REC-TEX的擴(kuò)增能力要低5倍以上，這表明REC-TEX中發(fā)生的任何恢復(fù)都無法完全恢復(fù)記憶T細(xì)胞功能。同時，盡管在REC-TEX衍生的次級TEFF上PD-1快速上調(diào)，但在再感染期間，阻斷PD-1通路僅提供適度的益處，絕對細(xì)胞數(shù)量并沒有增加。這表明，REC-TEX產(chǎn)生的次級TEFF在表型和功能上均受到損害，缺乏免疫力。

隨后，研究人員通過進(jìn)行轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)高通量測序研究了REC-TEX的表觀遺傳狀態(tài)。經(jīng)過對開放染色質(zhì)區(qū)域（open chromatin region，OCR）的比較，結(jié)果顯示，REC-TEX和TEX之間的差異OCR數(shù)量比REC-TEX和TMEM之間的差異OCR數(shù)量低約1個數(shù)量級（分別為182和1586個OCR）。此外，當(dāng)REC-TEX與TMEM相比時，在666個OCR中，526個OCR（79%）在TEX中比TMEM更容易獲得，這表明REC-TEX與TMEM OCR圖譜之間的大部分差異是來自TEX的殘余開放染色質(zhì)特征或衰竭的“疤痕”。

而且，這些“疤痕”也將影響REC-TEX的轉(zhuǎn)錄回路，盡管研究表明，REC-TEX的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)模式向TMEM樣模式轉(zhuǎn)變，但由OCR檢測的反饋來看，REC-TEX的潛在細(xì)胞特性以及未來潛在功能將仍然保持TEX模式。同時，REC-TEX的效應(yīng)器基因可及性模式相對不靈活，也可能會限制效應(yīng)器程序在再次感染時的重新參與。因此，在綜合了轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)的分析后，研究人員指出，消除抗原刺激后，TEX功能的不完全恢復(fù)主要是由于缺乏表觀遺傳可塑性和未能重新獲得允許核心轉(zhuǎn)錄TMEM和TEFF回路的表觀遺傳圖譜。

總的來說，該項研究強(qiáng)調(diào)了更全面理解TEX表觀遺傳可塑性的必要性，也指出了在慢性病治愈后提高免疫力的機(jī)會。將免疫療法與表觀遺傳療法相結(jié)合，以提高持續(xù)免疫記憶的質(zhì)量和持久性，將是未來一個有趣的研究方向。此外，這些發(fā)現(xiàn)將為如何評估和提升慢性感染和癌癥治愈后CD8 T細(xì)胞持久免疫的形成提供了見解。(生物谷Bioon.com）