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不久前，諾華CAR-T療法上市申請(qǐng)獲得FDA全票通過的新聞讓大家都很振奮，CAR-T的“神通”我們也已經(jīng)給大家介紹過不少了，但是，對(duì)于實(shí)體瘤，CAR-T一直久攻不下。而現(xiàn)在，來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，改造過的工程化巨噬細(xì)胞竟然能迅速縮小實(shí)體瘤！

研究發(fā)表在《細(xì)胞》雜志的子刊《Current Biology》上。在研究中，兩次注射改造后的巨噬細(xì)胞使得移植了人肺癌細(xì)胞小鼠的實(shí)體瘤減小了80%之多[1]！在抗癌戰(zhàn)斗中，巨噬細(xì)胞一直被認(rèn)為是顆“墻頭草”，一言不合就放棄對(duì)癌細(xì)胞的吞噬，甚至還會(huì)倒戈，阻止T細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊，分泌生長因子滋養(yǎng)癌細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管的生成[2]。

即使如此，依然有很多研究人員沒有放棄巨噬細(xì)胞，他們希望能像改造T細(xì)胞成為CAR-T一樣，讓巨噬細(xì)胞“迷途知返”，重新成為抗癌利器！賓夕法尼亞大學(xué)的Dennis E. Discher教授（新研究的通訊作者）就是其中之一。

Dennis E. Discher教授

Discher教授是怎么改造巨噬細(xì)胞的呢？在回答這個(gè)問題前，奇點(diǎn)糕要問問大家，是什么蒙蔽了巨噬細(xì)胞，讓它放棄了吞噬癌細(xì)胞？答案就是CD47蛋白！CD47蛋白可以向巨噬細(xì)胞傳遞一個(gè)“不要吃我”的信號(hào)，健康的細(xì)胞都會(huì)表達(dá)這種蛋白，表明自己是“良民”，巨噬細(xì)胞就不會(huì)吞噬掉它們[3]。

然而，狡猾的癌細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)“秘密”，它們本來會(huì)表達(dá)CSF1蛋白，向巨噬細(xì)胞發(fā)出“吃我”的信號(hào)，而知道了這個(gè)“良民證”的存在后，癌細(xì)胞就也大量表達(dá)CD47蛋白，擾亂了巨噬細(xì)胞的判斷，幫助自己躲過一劫。

既然是信號(hào)傳遞，那么巨噬細(xì)胞表面一定需要一個(gè)CD47的“信號(hào)接收器”，那就是信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）。那么這是不是意味著，如果在體內(nèi)抑制SIRPα的表達(dá)，巨噬細(xì)胞就可以恢復(fù)敏銳的判斷力，吞噬癌細(xì)胞了呢？

這并不是一個(gè)新鮮的想法，有不少科學(xué)家都在開發(fā)CD47抗體，阻止它與SIRPα結(jié)合。然而，這些藥物往往都存在一個(gè)共同問題：巨噬細(xì)胞會(huì)變得“敵我不分”，在減小了腫瘤的同時(shí)，也迅速消滅了血液循環(huán)中的血細(xì)胞，這除了會(huì)引起貧血外，更嚴(yán)重的是會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾病，結(jié)果接受治療的小鼠沒被腫瘤“害死”，倒是先倒在了自身免疫疾病上[4,5]。

為了解決這個(gè)問題，Discher教授的團(tuán)隊(duì)決定“放棄”自身的巨噬細(xì)胞，采用外源巨噬細(xì)胞。他們從健康人和小鼠的骨髓中獲得了“年輕健壯”的巨噬細(xì)胞，阻斷了其表面SIRPα的表達(dá)，再給它們裝載上人的免疫球蛋白G（IgG），它是血清中最主要的抗體成分，可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力。研究人員首先進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，他們在實(shí)驗(yàn)室中模擬了包含腫瘤的組織，發(fā)現(xiàn)兩種來源的巨噬細(xì)胞都可以在腫瘤組織中特異性積累，并且吞噬腫瘤。

在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到了初步結(jié)果后，研究人員就開始了小鼠實(shí)驗(yàn)。他們通過尾部靜脈注射的方式將人的肺癌細(xì)胞注射入小鼠體內(nèi)，培養(yǎng)出橫截面約1cm2大小的腫瘤，再將缺少SIRPα的巨噬細(xì)胞注射給小鼠，和體外實(shí)驗(yàn)類似的，這些巨噬細(xì)胞只在腫瘤中積聚，而不會(huì)出現(xiàn)在其他的組織中。

他們發(fā)現(xiàn)，有30%的健康小鼠的巨噬細(xì)胞能夠吞噬腫瘤，而患癌小鼠自身的巨噬細(xì)胞只有5%不到，即使是敲低了CD47基因的腫瘤，也只能將它們自身巨噬細(xì)胞吞噬的比例提高到12%。在3天的時(shí)間中，改造后的巨噬細(xì)胞讓腫瘤減小了25%！

這個(gè)成績可以說是很出色了，那么健康的人提供的巨噬細(xì)胞在改造后，應(yīng)對(duì)人源小鼠腫瘤的能力又如何呢？研究人員再次進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。同樣是3天時(shí)間，腫瘤縮小了20%，10天后縮小了40%！但是先別忙著驚喜，因?yàn)榇藭r(shí)巨噬細(xì)胞的吞噬進(jìn)入了“平臺(tái)期”，即使額外注射IgG也沒能讓腫瘤繼續(xù)縮小。

那該怎么辦呢？研究人員在第14天時(shí)決定，再給小鼠們注射一次巨噬細(xì)胞！注射后，腫瘤果然繼續(xù)減小了，最終腫瘤只有原來的20%大小，在60天內(nèi)都沒有出現(xiàn)再次生長。而且，阻斷SIRPα表達(dá)這一方法不像過去CD47抗體一樣會(huì)傷害血細(xì)胞，在治療的過程中，小鼠的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白的水平都保持在正常范圍內(nèi)，沒有出現(xiàn)大幅度的下降，小鼠也沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

治療期間小鼠腫瘤大小的變化，灰色為不做干預(yù)的對(duì)照組；紅色為注射不阻斷SIRPα也不含IgG的供體巨噬細(xì)胞；黑色為阻斷SIRPα但不含IgG；綠色方塊為不阻斷SIRPα但含IgG；綠色三角為在綠色方塊后繼續(xù)注射一次阻斷SIRPα且含IgG的巨噬細(xì)胞；淺藍(lán)色為注射一次阻斷SIRPα但不含IgG的巨噬細(xì)胞+外部注射IgG；深藍(lán)色為注射兩次阻斷SIRPα且裝載IgG的巨噬細(xì)胞

然而，腫瘤微環(huán)境中含有高水平的膠原纖維，膠原密度相對(duì)較大，因此實(shí)體瘤組織會(huì)呈現(xiàn)出“堅(jiān)硬”狀態(tài)，這與骨髓“柔軟稀疏”的環(huán)境相差很大[6]。而這種軟硬程度的不同會(huì)改變細(xì)胞表型[7]，影響巨噬細(xì)胞的吞噬作用[8]。因此，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些改造過的巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中生存一段時(shí)間后，會(huì)被“同化”為非吞噬性、高SIRPα的巨噬細(xì)胞。當(dāng)它們?nèi)勘煌螅[瘤又恢復(fù)了正常的生長速度。

研究的第一作者Cory Alvey博士介紹說，臨床試驗(yàn)的第一階段就是測試療法的安全性，從這些實(shí)驗(yàn)來看，他們認(rèn)為這個(gè)方法進(jìn)入臨床是很有希望的。Discher教授也表示，目前，他們主要希望在兩個(gè)方面進(jìn)行改進(jìn)，一個(gè)是將療法推及到其他的腫瘤模型中，看是否同樣發(fā)揮作用，另外就是想辦法盡可能延緩改造后的巨噬細(xì)胞被同化的速度[9]。

奇點(diǎn)糕設(shè)想著，未來或許有一種療法，可以像現(xiàn)在治療白血病時(shí)的骨髓捐獻(xiàn)一樣，將健康人的巨噬細(xì)胞改造后移植給癌癥患者，幫助他們消滅實(shí)體瘤，抵抗癌癥。

參考資料：

[1] Alvey C M, Spinler K R, Irianto J, et al. SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors[J]. Current Biology, 2017.

[2] Biswas S K, Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm[J]. Nature immunology, 2010, 11(10): 889-896.

[3] Barclay A N, van den Berg T K. The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPα) and CD47: structure, function, and therapeutic target[J]. Annual review of immunology, 2014, 32: 25-50.

[4] Weiskopf, K., Ring, A.M., Ho, C.C.M., Volkmer, J.-P., Levin, A.M., Volkmer, A.K., Ozkan, E., Fernhoff, N.B., van de Rijn, M., Weissman, I.L., and Garcia, K.C. (2013). Engineered SIRPa variants as immunotherapeutic adjuvants to anticancer antibodies. Science 341, 88–91.

[5] Oldenborg, P.-A., Gresham, H.D., Chen, Y., Izui, S., and Lindberg, F.P. (2002). Lethal autoimmune hemolytic anemia in CD47-deficient nonobese diabetic (NOD) mice. Blood 99, 3500–3504.

[6] Egeblad, M., Rasch, M.G., and Weaver, V.M. (2010). Dynamic interplay between the collagen scaffold and tumor evolution. Curr. Opin. Cell Biol. 22, 697–706.

[7] Swift J, Ivanovska I L, Buxboim A, et al. Nuclear lamin-A scales with tissue stiffness and enhances matrix-directed differentiation[J]. Science, 2013, 341(6149): 1240104.

[8] Patel, N.R., Bole, M., Chen, C., Hardin, C.C., Kho, A.T., Mih, J., Deng, L., Butler, J., Tschumperlin, D., Fredberg, J.J., et al. (2012). Cell elasticity determines macrophage function. PLoS ONE 7, e41024.

[9] https://news.upenn.edu/news/penn-researchers-engineer-macrophages-engulf-cancer-cells-solid-tumors