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CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的演化過(guò)程，正是在這一系列的演化過(guò)程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟

這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識(shí)別靶細(xì)胞的被稱(chēng)作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過(guò)基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過(guò)一種類(lèi)似透析的過(guò)程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號(hào)產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號(hào)如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。

近年來(lái)，CAR-T免疫療法除了被用來(lái)治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也被用來(lái)治療實(shí)體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心臟病等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間?；诖?，針對(duì)CAR-T細(xì)胞療法取得的最新進(jìn)展，小編進(jìn)行一番盤(pán)點(diǎn)，以饗讀者。
1.Science子刊：重大進(jìn)展！新型CAR-T細(xì)胞療法有望克服血癌復(fù)發(fā)
doi:10.1126/scitranslmed.aaw9414

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)四川大學(xué)華西醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、美國(guó)希望之城、南加州大學(xué)和威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)道首個(gè)靶向癌細(xì)胞上表達(dá)的B細(xì)胞活化因子受體（B cell activating factor receptor, BAFF-R）的CAR-T細(xì)胞根除了動(dòng)物模型中對(duì)CD19靶向療法產(chǎn)生抵抗性的人白血病細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞。這種新療法將于明年在臨床試驗(yàn)中用于治療對(duì)在接受CD19免疫療法治療后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的患者，并有可能用作一線(xiàn)的CAR-T細(xì)胞免疫療法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies”。論文通訊作者為希望之城綜合癌癥中心副主任Larry Kwak博士。論文第一作者為希望之城血液學(xué)與造血細(xì)胞移植系教授Hong Qin博士。

細(xì)胞分裂期間的癌細(xì)胞，圖片來(lái)自NIH

據(jù)估計(jì)有20％至30％的在接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療后獲得病情緩解的白血病患者和淋巴瘤患者將在幾年后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。這些靶向癌性B細(xì)胞表面上表達(dá)的CD19蛋白的CAR-T細(xì)胞的功效開(kāi)始減弱，因此癌癥就復(fù)發(fā)了。

在這項(xiàng)新的研究中，攜帶CD19治療抗性的人類(lèi)腫瘤（包括伯基特淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和其他的非霍奇金淋巴瘤亞型，以及急性淋巴細(xì)胞白血?。┑膭?dòng)物模型接受了BAFF-R CAR-T細(xì)胞治療。在接受這些CAR-T細(xì)胞治療后，他們觀察到明顯的腫瘤消退和延長(zhǎng)的生存期。在攜帶人類(lèi)伯基特淋巴瘤的動(dòng)物模型中，它們?cè)诮邮軉未蜝AFF-R CAR-T治療后即可治愈（腫瘤完全消退，長(zhǎng)期生存率100％）。在這項(xiàng)研究的另一部分中，動(dòng)物模型具有CD19陽(yáng)性人類(lèi)腫瘤和CD19陰性人類(lèi)腫瘤的混合群體。然后，它們接受CD19 CAR-T細(xì)胞療法或BAFF-R CAR-T細(xì)胞療法；BAFF-R CAR-T細(xì)胞能夠根除這兩種腫瘤群體，而在接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療的動(dòng)物模型中，這種治療失敗了。

這些研究人員還研究了來(lái)自在接受CD19靶向免疫治療藥物博納吐單抗治療后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的患者的腫瘤樣本。這項(xiàng)研究證實(shí)BAFF-R CAR-T細(xì)胞始終如一地有效地抵抗這些腫瘤，然而，相比于治療前的樣本，CD19 CAR-T細(xì)胞對(duì)每個(gè)患者復(fù)發(fā)性腫瘤的反應(yīng)大大減少。

2.Nat Med：CAR-T細(xì)胞療法處于“免疫治療革命”的風(fēng)口浪尖
doi:10.1038/s41591-019-0564-6

在一篇新的綜述文章中，美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Robbie Majzner博士和Crystal Mackall博士總結(jié)道，對(duì)免疫系統(tǒng)在控制癌癥中作用的更深入理解有助于推動(dòng)“免疫治療革命”，并且為許多患上先前無(wú)法治愈的癌癥的患者（包括兒童患者）帶來(lái)了希望。這篇文章發(fā)表在2019年9月的Nature Medicine期刊上，文章標(biāo)題為“Clinical lessons learned from the first leg of the CAR T cell journey”。

CAR-T細(xì)胞療法是一種針對(duì)血液癌癥的癌癥療法。這種單次灌注治療依靠患者自身的免疫系統(tǒng)細(xì)胞來(lái)抵抗癌癥。在2000年代初期開(kāi)展的初步實(shí)驗(yàn)室測(cè)試以及隨后的數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明從免疫系統(tǒng)招募重要的免疫細(xì)胞可以以高度個(gè)性化的方式抗擊癌癥。CAR-T細(xì)胞療法涉對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，僅是越來(lái)越多的癌癥免疫療法中的一種，這些療法表明免疫系統(tǒng)的成分如何可以被有益地利用。

兩種CAR-T細(xì)胞藥物已獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)：諾華公司的產(chǎn)品Kymriah（通用名tisaglenlecleucel）于2017年8月獲得批準(zhǔn)，隨后在同年10月Yescarta（通用名axicabtageneciloleucel）獲得批準(zhǔn)。Yescarta由美國(guó)吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）旗下子公司Kite制藥公司（Kite Pharmaceuticals）開(kāi)發(fā)。Kymriah用于治療25歲或以下的患有對(duì)先前療法無(wú)反應(yīng)的急性B淋巴細(xì)胞性白血?。˙-ALL）的患者。Yescata的目標(biāo)人群是患有對(duì)常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)的B細(xì)胞癌的成年患者。

正如Majzner和Mackall在他們的分析中強(qiáng)調(diào)的那樣，CAR-T細(xì)胞療法與任何形式的癌癥治療一樣極其復(fù)雜。一些患者對(duì)這種灌注療法有很強(qiáng)的反應(yīng)；其他人則會(huì)發(fā)生癌癥復(fù)發(fā)。Majzner和Mackall認(rèn)為，某些形式的癌癥，特別是實(shí)體瘤，對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的反應(yīng)不如血液癌癥好，但是當(dāng)前的與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的弊病可能不會(huì)持續(xù)到將來(lái)。

Majzner和Mackall報(bào)道，“疾病組織學(xué)已成為影響CAR-T細(xì)胞治療結(jié)果的主要因素。盡管在實(shí)體瘤中CAR-T細(xì)胞的治療結(jié)果還不那么強(qiáng)大，但是在人體試驗(yàn)中表現(xiàn)出的臨床療效的一些早期跡象暗示了即將來(lái)臨的成功。對(duì)影響反應(yīng)和抵抗性的因素的進(jìn)一步理解正在推動(dòng)下一代CAR-T細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)，從而有望在血液癌癥和實(shí)體瘤中實(shí)現(xiàn)更高的療效?！?

3.Science子刊：馴服細(xì)胞因子怪獸！揭示T細(xì)胞激活療法中毒性細(xì)胞因子釋放機(jī)制
doi:10.1126/scitranslmed.aax8861

經(jīng)基因改造后結(jié)合癌細(xì)胞抗原并激活T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的雙特異性抗體顯示出臨床前景。不幸的是，由于不受控制的免疫激活和細(xì)胞因子釋放，它們也可能引起嚴(yán)重的毒副作用。無(wú)論采用哪種方式，T細(xì)胞激活療法通常都會(huì)伴隨全身性細(xì)胞因子釋放，這可能會(huì)進(jìn)展為致命性的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），即細(xì)胞因子風(fēng)暴。鑒于在機(jī)制上對(duì)T細(xì)胞激活和全身性細(xì)胞因子釋放之間的關(guān)系的不完全理解，人們尚不清楚如何實(shí)現(xiàn)保留全部治療潛力的最佳毒性管理。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)基因泰克公司的研究人員報(bào)道了將CD3雙特異性抗體介導(dǎo)的殺傷與毒性細(xì)胞因子釋放相關(guān)聯(lián)在一起的細(xì)胞類(lèi)型特異性的細(xì)胞機(jī)制。這種免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)是由T細(xì)胞觸發(fā)引起的，然而單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是全身毒性細(xì)胞因子釋放的主要來(lái)源。他們證實(shí)T細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）是CD3雙特異性抗體治療后介導(dǎo)單核細(xì)胞激活和全身性細(xì)胞因子釋放的主要機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月4日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“CD3 bispecific antibody–induced cytokine release is dispensable for cytotoxic T cell activity”。

阻止TNF-α釋放足以在不影響抗腫瘤效果的同時(shí)破壞單核細(xì)胞細(xì)胞因子的全身性釋放。僅在最初暴露于CD3雙特異性抗體時(shí)才觀察到全身性細(xì)胞因子釋放，而在后續(xù)的CD3雙特異性抗體劑量暴露中則觀察不到，這表明劑量之間存在生物學(xué)差異。盡管第二次暴露后細(xì)胞因子釋放受損，但T細(xì)胞的細(xì)胞毒性仍然不受影響，這表明在不釋放細(xì)胞因子的情況下可以實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性。在CD3雙特異性抗體存在的情形下，毒性細(xì)胞因子與T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性在機(jī)制上的解偶聯(lián)為臨床上探索減輕毒性的預(yù)防性治療方法提供了生物學(xué)依據(jù)。這項(xiàng)新的研究為在未來(lái)通過(guò)進(jìn)一步改進(jìn)CAR-T細(xì)胞免疫療法降低細(xì)胞因子釋放綜合征同時(shí)確保它的抗腫瘤免疫反應(yīng)不受影響奠定了基礎(chǔ)。

4.Science子刊：抑制抗原非依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可降低CAR-T細(xì)胞的毒副作用
doi:10.1126/scisignal.aax1872

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)和美國(guó)的研究人員發(fā)現(xiàn)利用時(shí)程質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（time course mass cytometry）進(jìn)行的單細(xì)胞分析提供了一種快速地評(píng)估CAR-T細(xì)胞活化的方法。他們發(fā)現(xiàn)在CAR-T細(xì)胞增殖期間，增加αβ T細(xì)胞數(shù)量的過(guò)程足以增加αβ T細(xì)胞中抗原非依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。相反之下，γδT細(xì)胞增殖并不改變它們的基礎(chǔ)活性。當(dāng)這些γδT細(xì)胞經(jīng)基因改造后表達(dá)嵌合共刺激受體（chimeric costimulatory receptor, CCR）時(shí)，它們特異性地識(shí)別發(fā)生轉(zhuǎn)化的骨髓細(xì)胞，但不能識(shí)別健康的骨髓細(xì)胞。這些數(shù)據(jù)展示了一種設(shè)計(jì)特異性抗腫瘤反應(yīng)的策略，可避免與抗原非依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的并發(fā)癥。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月10日的Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“Engineering γδT cells limits tonic signaling associated with chimeric antigen receptors”。

他們比較了發(fā)生增殖的T細(xì)胞和經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)第二代CAR的T細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞增殖增強(qiáng)了對(duì)刺激作出的反應(yīng)。然而，這種細(xì)胞增殖也誘導(dǎo)抗原非依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和下降的T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)可塑性，這與T細(xì)胞衰竭（T cell exhaustion）標(biāo)志物PD-1和TIM-3的表達(dá)相關(guān)。

鑒于這一點(diǎn)在CD3ζ下游的通路中最為明顯，他們對(duì)表達(dá)缺乏CD3ζ但含有DAP10刺激結(jié)構(gòu)域的嵌合共刺激受體（chimeric costimulatory receptor, CCR）的γδT細(xì)胞進(jìn)行了類(lèi)似的分析。這些CCR-γδT細(xì)胞并未顯示出抗原非依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但是在存在CCR特異性刺激或同源白血病細(xì)胞的情況下可被有效激活并產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)。

單細(xì)胞信號(hào)分析可以對(duì)CAR-T和CCR-T細(xì)胞激活進(jìn)行詳細(xì)表征，以更好地了解它們的功能活性。此外，他們證實(shí)在髓系惡性腫瘤中，CCR-γδT細(xì)胞可能具有避免脫靶毒性作用和同種異體反應(yīng)性的潛力。

5.Nat Med：臨床試驗(yàn)表明新型CAR-T細(xì)胞療法有望更安全地治療急性淋巴細(xì)胞白血病
doi:10.1038/s41591-019-0549-5

在一項(xiàng)新的臨床研究中，來(lái)自英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的Persis Amrolia教授、Sara Ghorashian博士及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種旨在更快靶向癌細(xì)胞并導(dǎo)致更少副作用的新型CAR-T細(xì)胞療法。這種方法在治療以前無(wú)法治愈的急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患兒方面提供非常有前景的結(jié)果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月的Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR”。在這項(xiàng)稱(chēng)為CARPALL的臨床試驗(yàn)中，他們?cè)诨加袕?fù)發(fā)性ALL的兒童和青年人中測(cè)試了這種新型的CAR-T細(xì)胞療法。

圖片來(lái)自Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0549-5

在CAR T細(xì)胞療法中，稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞的免疫細(xì)胞經(jīng)基因改造后在它們的表面上含有稱(chēng)為嵌合抗原受體（CAR）的分子，因而能夠特異性地識(shí)別癌細(xì)胞。比如，在這種方法中，患者自身的T細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造后含有一種稱(chēng)為CAT-19的新型CAR分子，這種新型CAR分子是由UCL癌癥研究所的Martin Pule博士實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的。

這些經(jīng)過(guò)基因改造的CAR-T細(xì)胞用于治療大歐蒙街兒童醫(yī)院（GOSH）、曼徹斯特兒童醫(yī)院和倫敦大學(xué)醫(yī)院的14例復(fù)發(fā)性ALL患者。這些研究人員發(fā)現(xiàn)在接受這種CAR-T細(xì)胞治療后，其中的12名患有無(wú)法治愈ALL的患者在3個(gè)月后清除了他們所患的疾病并且5名患者仍然保持無(wú)白血病狀態(tài)?；颊咭步?jīng)歷了更少的稱(chēng)為細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的有害副作用。

6.Nature：重大進(jìn)展！除了治療癌癥之外，CAR-T細(xì)胞還有望用于治療心臟病
doi:10.1038/s41586-019-1546-z

CAR-T細(xì)胞療法是一種快速出現(xiàn)的免疫療法，使用患者自身的T細(xì)胞來(lái)治療某些類(lèi)型的癌癥。它也可能是另一種危及生命的疾病---心臟病---的可行治療選擇。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員使用經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞來(lái)靶向和移除促進(jìn)心肌纖維化（cardiac fibrosis）---一種在大多數(shù)心臟病類(lèi)型中發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致心臟僵硬和心臟功能下降的瘢痕形成過(guò)程---產(chǎn)生的活化成纖維細(xì)胞（activated fibroblast）。他們發(fā)現(xiàn)在由高血壓引起心臟病的小鼠中，這種細(xì)胞療法顯著降低心肌纖維化并恢復(fù)心臟功能。相關(guān)研究結(jié)果于2019年9月11日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells”。

論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院執(zhí)行副院長(zhǎng)Jonathan A. Epstein博士說(shuō)，“利用患者自身的細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌癥的能力一直是過(guò)去十年最有前景的研究突破之一，我們很高興能找到利用這種相同的技術(shù)治療其他常見(jiàn)疾病的方法。雖然在我們將這種方法引入臨床環(huán)境之前還需開(kāi)展更多的研究，但是這標(biāo)志著我們?cè)谥委?--潛在地逆轉(zhuǎn)---一種加快心力衰竭進(jìn)展的病癥的研究工作中邁出重要一步。”

7.研究開(kāi)發(fā)超級(jí)免疫細(xì)胞！
新聞來(lái)源：Super-powered immune cells

一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)將測(cè)試的CAR-T細(xì)胞可行性和安全性，這是一種修改從病人自身的血液獲得的T細(xì)胞使之具有獨(dú)特的能力來(lái)直接攻擊和殺死癌細(xì)胞的先進(jìn)的癌癥治療策略癌癥，包括小細(xì)胞肺癌肉瘤和三陰性乳腺癌。新的臨床試驗(yàn)將使研究人員更多地了解CAR-T細(xì)胞如何與實(shí)體腫瘤相互作用，希望這種基于免疫的療法有一天能治療多種不同的癌癥。這項(xiàng)試驗(yàn)由南澳大利亞大學(xué)癌癥生物研究中心(center for Cancer biologology)領(lǐng)導(dǎo)，該中心是南澳大利亞大學(xué)(University of South Australia)、阿德萊德中央地方衛(wèi)生網(wǎng)絡(luò)(CALHN)和阿德萊德皇家醫(yī)院(Royal Adelaide Hospital)的聯(lián)盟。

負(fù)責(zé)制造CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品并跟蹤患者治療反應(yīng)的研究科學(xué)家是南澳大利亞大學(xué)的Tessa Gargett博士，她是癌癥生物學(xué)中心的研究員。她說(shuō)CAR-T免疫療法顯示出發(fā)展癌癥治療的巨大潛力。

"嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞是癌癥免疫治療領(lǐng)域一項(xiàng)很有前途的新技術(shù)。從本質(zhì)上講，CAR-T細(xì)胞是一種超強(qiáng)的免疫細(xì)胞，它的工作原理是招募并增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的能力。他們?cè)谥委熌承┬问降幕熌退幯┓矫嫒〉昧肆钊苏痼@的結(jié)果，但在治療實(shí)體癌癥方面還沒(méi)有取得類(lèi)似的突破--這就是這項(xiàng)研究的切入點(diǎn)。"Gargett博士說(shuō)。

8.Cell：操縱干擾素信號(hào)有望讓癌癥免疫療法變得有效

doi:10.1016/j.cell.2019.07.019

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種能夠告訴免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的關(guān)鍵信號(hào)通路也可被癌細(xì)胞用來(lái)抑制免疫系統(tǒng)。他們說(shuō)，這種增加的理解可作為一種有助于預(yù)測(cè)哪些患者可能對(duì)免疫療法作出反應(yīng)的生物標(biāo)志物。他們還展示了改變這種平衡如何對(duì)治療本身產(chǎn)生潛在影響，這是因?yàn)樵诙喾N臨床前癌癥模型中，阻斷癌細(xì)胞中的這種信號(hào)有助于免疫細(xì)胞抵抗腫瘤。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月8日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade”。

這項(xiàng)研究重點(diǎn)關(guān)注干擾素（IFN）信號(hào)通路。干擾素通常有助于激活免疫系統(tǒng)來(lái)保護(hù)細(xì)胞免受病毒入侵，并因此得名，這是因?yàn)樗鼈儗?shí)際上干擾了病毒的傳播能力。然而，干擾素也會(huì)抑制免疫系統(tǒng)。

論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)免疫治療、免疫信號(hào)與放射中心主任、放射腫瘤學(xué)副教授Andy J. Minn博士說(shuō)道，“這種自相矛盾的影響已出現(xiàn)在諸如慢性病毒感染之類(lèi)的其他疾病中，但是我們的研究展示了癌細(xì)胞如何利用干擾素的抑制特性干擾癌癥免疫療法?！?

9.Science子刊：重大進(jìn)展！duoCAR-T細(xì)胞在確保不被HIV感染的同時(shí)高效抑制HIV

doi:10.1126/scitranslmed.aav5685

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)生物技術(shù)公司Lentigen、阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校、伯明翰退伍軍人醫(yī)療中心和匹茲堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)他們構(gòu)建的duoCAR-T細(xì)胞在人源化小鼠模型中有效地抵抗HIV。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月7日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model”。在這篇論文中，他們描述了如何構(gòu)建duoCAR-T細(xì)胞以及它們?nèi)绾魏芎玫卦谌嗽椿∈竽Ｐ椭邪l(fā)揮作用。

關(guān)于受HIV感染的T細(xì)胞的掃描電鏡圖，圖片來(lái)自NIAID

嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞（CAR-T）是對(duì)從患者體內(nèi)取出的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造而獲得新特性后產(chǎn)生的。在最近的一些病例中，它們發(fā)生改變的方式促使它們更有效地攻擊癌細(xì)胞。這種技術(shù)涉及添加編碼一種受體的基因，所編碼的受體結(jié)合僅在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白。幾年前，一組研究人員在HIV感染者中嘗試了這種技術(shù)。經(jīng)證實(shí)，它在某些情況下是有效的，但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞本身很容易被這種病毒感染。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員采用了一種更新的方法來(lái)使用CAR-T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗HIV，讓它們的CAR分子加倍。由此所獲得的細(xì)胞被命名為duoCAR-T細(xì)胞。他們報(bào)道這種新方法的優(yōu)勢(shì)在于它靶向HIV包膜上的多個(gè)位點(diǎn)，而不是讓T細(xì)胞發(fā)生改變后以CD4受體作為靶向位點(diǎn)。所使用的這兩種特定的CAR分子是在開(kāi)發(fā)40多種慢病毒載體并測(cè)試它們以觀察哪種慢病毒載體是最有效的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。

這些研究人員報(bào)道，在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試時(shí)，他們的duoCAR-T細(xì)胞消除了大約99％的受感染的免疫細(xì)胞品系。當(dāng)在人類(lèi)小鼠模型上進(jìn)行測(cè)試時(shí)，duoCAR-T細(xì)胞的劑量在治療僅一周后能夠抑制97％的HIV感染---遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞。他們還報(bào)道，duoCAR-T細(xì)胞經(jīng)證實(shí)對(duì)HIV感染有抵抗力，這就克服了傳統(tǒng)使用CAR-T細(xì)胞治療HIV患者所面臨的一個(gè)主要問(wèn)題。最后，他們報(bào)道旨在測(cè)試這種新方法的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)計(jì)劃最早在明年春天開(kāi)始。

文章來(lái)源：生物谷