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2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉

Yoshinori Ohsumi

圖片來(lái)源：東京工業(yè)大學(xué)網(wǎng)站

北京時(shí)間10月3日下午5點(diǎn)30分，2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，日本科學(xué)家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）獲獎(jiǎng)。獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬機(jī)制?！?/span>

大隅良典，1945年2月9日出生于日本福岡。1974年從東京大學(xué)獲得博士學(xué)位。1974年至1977年，他在美國(guó)洛克菲勒大學(xué)做博后，隨后返回日本，任職于東京大學(xué)。2009年起，為東京工業(yè)大學(xué)教授。

今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者發(fā)現(xiàn)并闡明了細(xì)胞自噬的機(jī)制——這是細(xì)胞成分降解和循環(huán)利用的一個(gè)基本過(guò)程。

自噬（autophagy）一詞來(lái)源于希臘語(yǔ)auto-，意為“自我”，和phagein，即“吞噬”。因此，autophagy便引申為“自噬”。這個(gè)定義出現(xiàn)在上個(gè)世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)，科研人員首次觀察到細(xì)胞能破壞自身成分，用膜將這些成分包裹，形成袋狀囊泡并轉(zhuǎn)移給溶酶體（lysosome）進(jìn)行降解回收。此前人們對(duì)細(xì)胞自噬過(guò)程幾乎毫無(wú)了解，因而相關(guān)研究一直是困難重重，直到上個(gè)世紀(jì)90年代初，大隅良典在一系列實(shí)驗(yàn)中，巧妙地利用面包酵母（baker'syeast）找到了細(xì)胞自噬所需的基因。通過(guò)繼續(xù)研究，大隅良典闡明了酵母自身內(nèi)自噬的基本原理，并證明類似的復(fù)雜機(jī)制也存在于人體細(xì)胞內(nèi)。

大隅良典的發(fā)現(xiàn)為我們了解細(xì)胞是如何循環(huán)利用自身成分，樹(shù)立了新典范。他的發(fā)現(xiàn)為我們了解并意識(shí)到細(xì)胞自噬在饑餓適應(yīng)、感染反應(yīng)等許多生理過(guò)程中的至關(guān)重要性開(kāi)辟了新道路。自噬基因的突變會(huì)導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生，自噬過(guò)程在包括癌癥和神經(jīng)性疾病在內(nèi)的多種體內(nèi)環(huán)境中充當(dāng)?shù)牟豢苫蛉钡慕巧?/span>

降解——存在于所有活體細(xì)胞中的重要功能

上世紀(jì)50年代，科學(xué)家觀察到一種特別的細(xì)胞微結(jié)構(gòu)（這種微結(jié)構(gòu)的學(xué)名又叫做“細(xì)胞器”），這種細(xì)胞器含有能夠消化蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪的酶。后來(lái)研究人員將這種細(xì)胞器稱為溶酶體，相當(dāng)于降解細(xì)胞成分的工作站。比利時(shí)科學(xué)家Christian de Duve就因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)這種溶酶體而獲得1974年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。到了60年代，科學(xué)家們?cè)谌苊阁w中有時(shí)可以找到大量的細(xì)胞組成物質(zhì)甚至是完整的細(xì)胞器。因此，科學(xué)家們認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)存在著一種過(guò)程——將細(xì)胞內(nèi)的“大型貨物”送到溶酶體那兒。進(jìn)一步的生化和顯微分析也顯示，一種新的囊泡會(huì)將細(xì)胞成分打包送到溶酶體處進(jìn)行降解（圖一）。發(fā)現(xiàn)溶酶體的Christian de Duve使用了“自噬”這個(gè)合成詞描述這一過(guò)程。這種囊泡則被稱為“自噬體”（autophagosome）。

圖一：我們的細(xì)胞有著各種特別的細(xì)胞器。溶酶體就是這樣的一種細(xì)胞器，它含有各種可以消化細(xì)胞成分的酶。細(xì)胞內(nèi)還存在一種被稱為“自噬體”的新型囊泡。當(dāng)自噬體形成時(shí)，它會(huì)包裹住某些細(xì)胞成分，比如那些被破壞的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器。最終，它與溶酶體相融合，這些細(xì)胞成分便會(huì)降解為更小成分。這一過(guò)程為細(xì)胞的更新提供了養(yǎng)分和構(gòu)建基礎(chǔ)。

在上世紀(jì)70到80年代，科研人員將注意力放在了對(duì)另一種降解蛋白質(zhì)的物質(zhì)即“蛋白酶體”的研究上。在這個(gè)研究領(lǐng)域里，就有Aaron Ciechanover, Avram Hershko和Irwin Rose三位科學(xué)家因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)泛素調(diào)節(jié)蛋白的降解而獲得2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。蛋白酶體能夠有效地先后降解多個(gè)蛋白質(zhì)，不過(guò)這種機(jī)制并沒(méi)有解釋細(xì)胞是如何處理更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物和破舊的細(xì)胞器的。那么自噬過(guò)程能夠給出解釋嗎？如果可以，那其機(jī)制又是什么呢？

一個(gè)突破性實(shí)驗(yàn)

大隅良典曾活躍于多個(gè)研究領(lǐng)域，在1988年開(kāi)始建立自己的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，他將研究重點(diǎn)放在液泡中蛋白質(zhì)的降解方面。酵母細(xì)胞相對(duì)比較容易研究，所以經(jīng)常被用于人類細(xì)胞研究模型。對(duì)于研究在復(fù)雜細(xì)胞通路中具有重要作用的基因來(lái)說(shuō)，它們尤其有用。但是大隅良典面臨著一個(gè)主要的挑戰(zhàn)：酵母細(xì)胞很小，內(nèi)部結(jié)構(gòu)在顯微鏡下很難區(qū)分，所以他就難以確定酵母細(xì)胞中是否存在著自噬作用。怎么辦呢？他就想著，在自噬過(guò)程激活時(shí)，如果他能打斷液泡中的降解過(guò)程，那么自噬體就應(yīng)當(dāng)在液泡中聚集，并能在顯微鏡下可見(jiàn)。于是他培養(yǎng)了缺乏液泡降解酶的酵母細(xì)胞，并通過(guò)饑餓化細(xì)胞刺激自噬作用。結(jié)果是驚人的！幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，液泡內(nèi)就充滿了未被降解的小囊泡（圖二）.這些小囊泡就是自噬體，大隅良典的實(shí)驗(yàn)證明了自噬存在于酵母細(xì)胞中。更重要的是，他現(xiàn)在能夠鑒別參與這一工程的關(guān)鍵基因了。這是一項(xiàng)重大的突破，大隅良典于1992年發(fā)表了這項(xiàng)結(jié)果。

圖二：在酵母中（圖左），液泡相當(dāng)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的溶酶體。大隅良典培育了缺乏液泡降解酶的酵母細(xì)胞。當(dāng)這些細(xì)胞饑餓時(shí)，自噬體就會(huì)快速聚集在液泡中（圖中）。他的實(shí)驗(yàn)證明了自噬存在于酵母細(xì)胞。下一步，大隅良典研究了數(shù)千種變異酵母細(xì)胞（圖右），并鑒別出了15個(gè)對(duì)自噬至關(guān)重要的基因。

自噬基因被發(fā)現(xiàn)

大隅良典利用改造過(guò)的酵母菌株，其中吞噬體因饑餓而聚集。如果自噬重要基因失活，這種聚集不應(yīng)該發(fā)生。大隅良典將酵母細(xì)胞暴露于一種化學(xué)物質(zhì)，可隨機(jī)在許多基因中誘發(fā)突變，隨后他誘導(dǎo)自噬。他的策略成功了！在發(fā)現(xiàn)酵母自噬一年內(nèi)，他就鑒別出了第一個(gè)對(duì)于自噬至關(guān)重要的基因。他隨后的一系列精巧的研究發(fā)現(xiàn)，由這些基因編碼的蛋白具有功能性。這些結(jié)果顯示，自噬由一組蛋白和蛋白復(fù)合體調(diào)控，各自調(diào)節(jié)自噬體形成的不同階段。（圖三）

圖三：大隅良典研究了由關(guān)鍵自噬基因編碼的蛋白的功能。他勾畫(huà)了壓力信號(hào)如何發(fā)動(dòng)自噬，以及蛋白和蛋白復(fù)合體促進(jìn)不同階段自噬體形成的機(jī)制。

細(xì)胞自噬——細(xì)胞中的關(guān)鍵機(jī)制

在發(fā)現(xiàn)了酵母中的細(xì)胞自噬機(jī)制后，仍有關(guān)鍵的問(wèn)題待解。其他機(jī)體中是否存在著響應(yīng)機(jī)制來(lái)調(diào)控這一過(guò)程？很快，科學(xué)家弄清了我們的細(xì)胞中也存在著完全一樣的機(jī)制。用于研究人類細(xì)胞自噬重要性的工具現(xiàn)在已經(jīng)可得。

感謝大隅良典和其他跟進(jìn)研究的人，我們現(xiàn)在知道自噬調(diào)控重要的生理功能，以便細(xì)胞組件得以降解和循環(huán)。自噬能夠快速提供能量燃料，及為細(xì)胞組件更新提供材料，從而對(duì)細(xì)胞響應(yīng)饑餓或其他應(yīng)激至關(guān)重要。在感染后，自噬能夠清除入侵的胞內(nèi)細(xì)菌和病毒。自噬對(duì)于胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化也發(fā)揮作用。細(xì)胞還利用自噬清除受損蛋白和細(xì)胞器，這是一種質(zhì)量控制機(jī)制，對(duì)于抵消衰老帶來(lái)的副作用至關(guān)重要。

中斷的自噬作用已被認(rèn)為與帕金森癥、2型糖尿病及其它老年易患病相關(guān)。自噬基因的變異能導(dǎo)致基因疾病。干擾自噬作用被認(rèn)為與癌癥相關(guān)。目前相關(guān)研究正在緊密展開(kāi)，以期開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物能在多種疾病中標(biāo)靶自噬作用。

雖然自噬作用已為人所知超過(guò)50年，但直到大隅良典上世紀(jì)90年代顛覆性的研究之后，它的重要作用才得到確認(rèn)。因?yàn)檫@一貢獻(xiàn)，大隅良典被授予今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。